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Concedido
Observaciones
La Unidad de Bioinformática servirá como un recurso centralizado para proporcionar experiencia, asesoría y soluciones de análisis de datos. La Unidad ofrecerá servicios a los investigadores del IBIS para la gestión, computación y el análisis de conjuntos de datos biológicos a gran escala.
La misión de la unidad de Bioinformática consistirá en mantener, mejorar y proveer una infraestructura de calculo científico que beneficie el impacto científico de las publicaciones y proyectos del centro. De forma más específica, se han definido los siguientes objetivos que el centro persigue con la incorporación del técnico:

1. Colaboración con uno de los nodos de la plataforma de bioinformática. En concreto, dicha colaboración se realizará con la Unidad de Bioinformática del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), dirigida por la Dra. Fátima A-Sharour. Este grupo se centra en el análisis de datos de secuenciación masiva (NGS) con un enfoque particular en la medicina personalizada del cáncer. Es por ello que el técnico podrá aprender y desarrollar un conocimiento más avanzado en distintas técnicas de secuenciación para aplicarlas posteriormente en sus propias rutinas, lo cuál supondrá un gran impulso al desarrollo y mejora del servicio del IBiS. Una amplia formación en medicina personalizada del cáncer, ésto es, la identificación del tratamiento apropiado para el paciente correcto, empleando para ello los perfiles moleculares, permitirá añadir un servicio muy específico del que se podrán aprovechar los grupos de investigación del área de Oncohematología y genética del IBiS. Además, el CNIO, como centro de referencia internacional, proporciona un entorno ideal para fomentar la cooperación y el aprendizaje no sólo con el grupo de Fátima Al-Sharour, sino con otros muchos del campo de la bioinformática.
2. Identificación e implementación de soluciones para la gestión, visualización, análisis, e interpretación de datos genómicos o proteómicos a gran escala, procedentes sobre todo de otros servicios del centro. En este punto es importante destacar que la reciente adquisición del secuenciador masivo MiSeq por parte de la unidad de genómica supondrá la necesidad de implementar una gran cantidad de nuevas técnicas de análisis, aumentando así la cartera de servicios de la unidad de bioinformática. Además, gracias a la estancia formativa de la técnica responsable del servicio de proteómica, se están desarrollando actualmente nuevos protocolos que requerirán un análisis computacional posterior, que tendrán que ser puestos a punto por el técnico de la unidad de bioinformática.
3. Establecer las mejores pautas para el análisis de datos en un entorno de producción, y desarrollar soluciones personalizadas para ayudar a la investigación en el análisis de datos y la interpretación biológica. Sirve así como un punto central de contacto y colaboración con bioinformáticos y especialistas en biología computacional.
4. Mejora y acualización del software científico y de las bases de datos instaladas, como parte de la infraestructura de computación científica y de almacenamiento de datos, a disposición de cualquier científico el IBIS y de las unidades de apoyo a la Investigación, dada la creciente demanda de usuarios.
5. Asesoría en el diseño de experimentos que incluyan posteriormente un análisis de datos. Dependiendo del tipo de experimento a realizar, la selección de plataforma, número de réplicas o del tipo de experimento, es fundamental para una correcta interpretación de los resultados.
6. Fomento de la divulgación y el conocimiento de la bioinformática a través de cursos. Es importante que se establezca una relación y un diálogo entre los investigadores biomédicos, los bioinformáticos y biólogos computacionales con los que colaboran. La Unidad dará seminarios informativos sobre las rutinas de análisis admitidos, y será el anfitrión de una serie de cursos sobre herramientas de uso común en bioinformática, recursos y bases de dat
Objetivos:
El objetivo de este proyecto es la identificación de biomarcadores circulantes con potencial utilidad en el diagnóstico
precoz, pronóstico y monitorización de respuesta en el CHC.
Objetivos específicos:
1) Aislamiento y caracterización de micropartículas circulantes hepáticas tumorales (taMPs) en pacientes con cáncer
hepático, enfermedad hepática avanzada (cirrosis) y sujetos control.
2) Identificación de biomarcadores epigenéticos en exosomas y circulantes libres (miRNA y lncRNA) en la misma
cohorte de pacientes.
3) Analizar la presencia de células tumorales circulantes (CTCs) y caracterización.
4) Detección de ADN tumoral circulante y estudio para caracterización del tumor.
5) Analizar la asociación entre la presencia de estos biomarcadores con las características clínicas patológicas de los
pacientes, la supervivencia global y la progresión libre de enfermedad, su valor diagnóstico y predictivo de respuesta.
Programa Formativo Académico
El programa Formativo incluirá todos aquellos aspectos que le permitan adquirir un conocimiento amplio de la
patología del Ictus, así como actividades académicas que se realicen a lo largo del periodo formativo, y que estén
relacionadas con la adquisición de competencias necesarias para desarrollar posteriormente su faceta profesional
como investigador clínico. Así mismo dará apoyo en algunos talleres preparados por el grupo receptor, que permitan
poner en práctica y afianzar los conocimientos adquiridos por el candidato. Esto incluye la asistencia o colaboración
en las siguientes actividades docentes:
1. Asistencia a las sesiones clínicas de las UGC implicadas en el proceso de formación del candidato.
2. Seminarios del grupo receptor, relacionados con los proyectos científicos y/o sesiones en referencia al estado del
arte en la materia en cuestión.
3. Colaboración en los Cursos realizados por el grupo receptor.
4. Talleres y/o cursos de interés organizados por la Unidad de Formación del Hospital Virgen Macarena y del IBIS.
5. Asistencia a cursos específicos organizados por la Red INVICTUS. Esto le permitirá adquirir conocimientos sobre el
trabajo en red e interactuar con distintos grupos de investigación españoles.
6. Cursos y/o estancias para su especialización en el ámbito del Ictus.

ACTIVIDAD ASISTENCIAL
La actividad asistencial correspondiente a la especialidad del candidato, Bioquímica Clínica, se desarrollará en la UGC
de Bioquímica Clínica del Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla). El candidato se incorporará a la actividad
asistencial realizada en la UGC, bajo la dirección de la Dra. Concepción González Rodríguez. Su actividad investigadora
se integrará en el trabajo asistencial para la formación completa del candidato. El candidato conoce bien la UGC ya
que realizó en ella su residencia como especialista en Bioquímica Clínica, por lo que su integración como profesional
en el trabajo asistencial está perfectamente justificada. Por otra parte desde su residencia la candidata se ha
interesado por mantener una estrecha relación con el equipo que la acoge. Su interés en la investigación en
neurociencias ha quedado patente, con la defensa de la Tesis Doctoral «Utilidad de las Cadenas Ligeras Libres en
Líquido Cefalorraquídeo como biomarcador de conversión a Esclerosis Múltiple Clínicamente Definida».
La candidata centrará su actividad asistencial en lo referente al estudio de fluidos biológicos, más en concreto, en los
laboratorios de Autoinmunidad, Inmunología y Biología Molecular, siendo el área de mayor interés para el desarrollo
del programa formativo presentado en la memoria. La candidata se pondrá a disposición de las necesidades del
servicio, rotando por los distintos departamentos respetando en todo momento el programa de formación descrito en
la memoria.
La candidata participará en las acciones formativas desarrolladas en la UGC, y estará al servicio de las necesidades de
la UGC, integrándose en la actividad asistencial en la misma línea que los demás profesionales.
La estructuración del programa de formación teórico-práctico en investigación se centrará en adquirir los conocimientos y las habilidades relevantes para la generación y difusión de conocimientos nuevos en el ámbito de la microbiología y las enfermedades infecciosas, en especial, el estudio de los mecanismos de resistencia a los antibióticos y los factores de virulencia bacterianos implicados en el proceso infeccioso, con el objetivo de desarrollar nuevas moléculas con actividad antibiótica así como sistemas rápidos de detección de resistencia antimicrobiana.
La resistencia bacteriana a los antibióticos es una causa de mortalidad, de importante morbilidad y de elevado consumo de recursos económicos. Su relevancia es de tal magnitud para la Salud Pública y la atención sanitaria que la Organización Mundial de Salud (OMS) la considera una amenaza de nivel global, ante la que trabaja activamente, con iniciativas como el Plan de Acción Mundial sobre la Resistencia a los Antimicrobianos o la Estrategia Resistencia Antimicrobiana 2013-2018 promovida por el Reino Unido. A nivel nacional también se ha elaborado el Plan Nacional de Resistencia a los Antibióticos (PRAN) 2014-2018, con diferentes objetivos enfocados en la lucha contra las resistencias antimicrobianas. El programa de formación que a continuación se detalla se llevará a cabo durante dos años en los siguientes aspectos:
A) Formación teórica
A.1. Objetivos:
– Formación en investigación de alta calidad en el campo de la microbiología clínica y de las enfermedades infecciosas.
– Conocimiento del método científico para la elaboración, diseño avanzado, presentación y desarrollo de proyectos a
partir de preguntas de investigación clínico-experimental y formulación de hipótesis.
– Adquisición de conocimientos sobre estudios genómicos y análisis bioinformático.
– Profundización en las bases moleculares de los mecanismos de resistencia antimicrobianos.
– Adquisición de conocimientos avanzados en la patogenicidad y virulencia bacterianos.
– Ser capaz de evaluar nuevos antimicrobianos, o combinaciones de los mismos, a través de ensayos in vitro y en modelos animales de infecciones severas.
– Formación en el desarrollo de ensayos clínicos.
– Aprendizaje de métodos de análisis estadístico avanzado, incluyendo análisis multivariante, estudios de imputación de datos faltantes y propensity score; manejo de SPSS y STATA.
– Se potenciarán las habilidades del candidato en la generación y difusión del conocimiento adquirido, así como establecer juicios en el ámbito de la investigación biomédica, capacitándolo para realizar contribuciones científicas originales.
A.2. Actividades
– Realización del curso “Experto en Epidemiología e Investigación en Clínica» (Escuela Andaluza de Salud Pública y Universidad de Granada).
– Participación en ensayos clínicos del grupo receptor, apoyados por el nodo del Hospital Universitario Virgen del Rocío
de la Plataforma de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos, ISCIII.
– Realización del curso de formación para el personal responsable del diseño y dirección de procedimientos experimentales con animales (Función D), RD 53/2013.
– Obtener el Diploma de Especialización en Análisis Bioinformático, Universidad Pablo de Olavide.
– Cursos de formación continuada acreditados de la Sociedad Andaluza de Microbiología y Parasitología Clínica (SAMPAC), la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) y la European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), que permitan al candidato profundizar en los conocimientos en investigación clínica relacionados con las enfermedades infecciosas.
– Co-Tutelar a alumnos de Trabajo de Fin de Grado en Biomedicina y de Fin de Master de la Universidad de Sevilla y de la Universidad Pablo de Olavide.
– Finalización de la Tesis Doctoral, a través del proyecto “La sobreexpresión de OmpA como factor de riesgo de mortalidad de la bacteriemia por EEscherichia coli y Kle
El plan de formación incluye:
1. Aprendizaje de metodología de técnicas experimentales de biología molecular empleadas para análisis de ADN y ARN, así como aprendizaje en la interpretación de los resultados obtenidos. (Meses 1-12)
1.1. Procesos de extracción y purificación de ADN y ARN. Se iniciará en las técnicas existentes para la extracción del material genético mediante técnicas manuales y automatizadas.
1.2. Amplificación mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Permite la rápida amplificación de las regiones de ADN de interés en cantidad suficiente para ejecutar análisis posteriores. Esta técnica es la base de la mayoría de técnicas moleculares que se manejan en un laboratorio de genética.
1.3. Técnicas de Genotipaje. Adquirirá conocimientos sobre las diversas técnicas de genotipaje existentes, los criterios para su elección, y su interpretación: sondas TaqMan, SimpleProbe, análisis mediante High Resolution Melting, y/o IPlex Gold con tecnología MassArray.
1.4. Análisis de la dosis génica: Mediante el uso de kits de MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) y CGH-array (Comparative Genomic Hybridization).
1.5. Secuenciación Sanger: Utilizando un secuenciador ABI3500. El candidato aprenderá las bases de la técnica y a interpretar los resultados.
1.6. Técnicas de secuenciación masiva para análisis del exoma: el análisis genético del exoma se llevará a cabo sobre el ADN extraído de los linfocitos de las muestras de sangre periférica obtenida de pacientes.
Sobre los resultados obtenidos, el candidato se formará en el estudio crítico de la posible patogenicidad de las variaciones encontradas, mediante el uso de diferentes herramientas bioinformáticas (SIFT, Polyphen-2, MutationTaster, entre otras). Además, el candidato se iniciará en la catalogación de los cambios obtenidos y en la selección de SNPs candidatos. Para ello, aprenderá el manejo de base de datos de SNPs (dbSNP) que utilizará para comparar todas las variaciones genéticas identificadas durante los estudios, y determinar si un SNP es nuevo o conocido. Con los datos obtenidos de la secuenciación de cada caso se generará una base de datos.
Este apartado del plan formativo, se desarrollará en el contexto de los múltiples estudios de investigación en caracterización genética de diversas patologías (EP, distonía, síndrome de Tourette) que se realizan en el grupo receptor, con importante aplicación en la práctica clínica debido a su posible capacidad para predecir pronóstico, complicaciones o respuesta terapéutica.
2. Iniciación y aprendizaje de técnicas de análisis y procesamiento de neuroimagen funcional y medicina nuclear (SPECT/PET cerebral). (Meses 1-12 y 18-24). Este objetivo se desarrollará mediante:
2.1 Formación en el técnicas de cuantificación de SPECT/PET cerebral así como de análisis cuantitativo basado en Voxel en resonancia magnética.
2.2 Iniciación del candidato en el desarrollo de modelos de predicción diagnóstica basados en machine learning.
3. Estadística y metodología de la investigación (meses 1-12). Formación en diseño de estudios, análisis estadísticos e interpretación de resultados. Para ello el solicitante adquirirá conocimientos estadísticos para diseño de proyectos de investigación: definición de variables de estudio, análisis de las mismas y adquisición de conocimientos sobre programas de análisis estadístico (SPSS, R: Project for Statistical Computing).
4. Actividad y evaluación clínica de pacientes y controles. (Meses 1-12 y 18-24).
El solicitante desarrollará la caracterización fenotípica de pacientes con enfermedades que cursan con trastornos del movimiento, y con ello facilitar su correlato con el diagnóstico genético.
5. Estancia formativa en centro extranjero (meses 12-18): El solicitante realizará una rotación en el «Sobell Departament of Motor Neuroscience and Movement Disorders» en el
«Clinicial Movement Disorders group», bajo la supervisión del Prof. K. Bhatia.
El objetivo del programa es capacitar a la candidata en el ámbito de la investigación traslacional, a través de una
formación teórica y experimental que le permita profundizar en el conocimiento de las bases biológicas del cáncer en
general y del cáncer colorrectal así como desarrollar su sentido crítico, su inquietud investigadora y su formación
metodológica experimental en este contexto. Todo ello se pretende integrar en el seno de su bagaje clínico, con el fin
último de promover y agilizar la transferencia de los avances en investigación básica al paciente.
Los objetivos concretos del programa son los siguientes:
1. Adquisición de conocimientos básicos de estadística y metodología de la investigación científica y biomédica, que le
capaciten para el análisis de los resultados de futuros proyectos de investigación, así como para el análisis crítico de la
literatura científica.
2. Aprendizaje de técnicas de biología molecular básicas: Western Blot, Northern Blot, PCR, métodos de secuenciación
del DNA, métodos de detección de mutaciones puntuales (PCR/SSCP, PCR/RFLP DGGE, SEQUENOM), arrays de
expresión génica.
3. Introducción en el campo de la experimentación en Biología Celular:
-Técnicas de cultivo celular.
-Técnicas de transfección para la sobreexpresión o silenciamiento de determinados biomarcadores de interés que
previamente hayan sido determinados en el grupo receptor.
-Análisis de IC50 de diferentes fármacos antitumorales en función de distintos perfiles moleculares de interés.
4. Generación de modelos animales xenografts para la evaluación in vivo de la sensibilidad de los tumores a diferentes
tratamientos antineoplásicos, y para la identificación y validación de biomarcadores predictivos de eficacia.
5. Completar su formación clínico-asistencial mediante su integración en el Grupo Multidisciplinar de Tumores
Digestivos en el complejo del Hospital Universitario Virgen del Rocío. La candidata participará activamente en
múltiples ensayos clínicos de desarrollo en fases I-III de nuevos fármacos en tumores digestivos.
PROGRAMA DE FORMACIÓN PRÁCTICO-EXPERIMENTAL
1. Programa de formación teórica:
1.1. Programa de Doctorado de Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica. Directora tesis: Rocío García-
Carbonero. Universidad de Sevilla. 2019. Continuidad de la adquisición de conocimientos teórico-prácticos tras la
finalización del Máster de Investigación Biomédica y la Certificación SEOM en Oncología Médica llevados a cabo por la
candidata mediante tutorías periódicas con los tutores responsables.
1.2. Seminarios/sesiones:
– Seminarios periódicos del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Sevilla (IBIS).
– Sesiones clínicas diarias de la UGC Oncología Integral del Hospital Virgen Rocío.
– Sesión específica de fase I, que se celebra dos veces por semana (lunes y miércoles).
– Comités de Tumores Digestivos (semanales).
– Reuniones de trabajo de 1-2 días de duración con los distintos grupos de investigación preclínica y clínica en nuevos
fármacos: EORTC, ECSG, SENDO, CIBERes, CAIBER.
– Lab Meeting semanales del Laboratorio de Biología Molecular del Cáncer en Oncología, en el Instituto de
Biomedicina de Sevilla (IBIS).
1.5. Congresos Nacionales e Internacionales:
– Simposio TTD (Grupo de Tratamiento de Tumores Digestivo) 2019 y 2020
– 2019 / 2020 ASCO Annual Meeting.
– 2019 /2020 ESMO European Society for Medical Oncology.
2. Programa de formación práctica:
2.1. Proyectos de investigación básica/traslacional del laboratorio.
La adquisición y consolidación de los conocimientos y habilidades planteadas se realizará mediante la participación en
dos proyectos iniciados en el grupo de investigación:
I) “Biomarcadores diagnósticos y predictivos de respuesta a tratamiento en cáncer colorrectal”. Financiación: Plan de
transferencia y explotación Cód. según financiadora: Exp 06-00001010-15, PI15/00045
El cáncer colorrectal (CRC) es el tercer cáncer más común en todo el mundo [1]
El plan formativo del candidato pretende completar su formación como Investigador del Sistema Nacional de Salud con
las competencias necesarias para poder identificar y desarrollar oportunidades en investigación clínica e innovación
tecnológica dentro de su unidad asistencial, basándose para ello en los siguientes objetivos:
1- Completar su formación en Investigación Clínica de calidad en el campo de la Biomedicina, que permita planificar y
desarrollar proyectos independientes en la UCG de Aparato Digestivo.
2- Completar su formación en el aprovechamiento y explotación de las grandes bases de datos disponibles en los
sistemas habituales de gestión de la información clínica, para generar nuevas ideas y evidencias científicas que
permitan mejorar la actividad asistencial.
3- Profundización en el conocimiento del método científico para la elaboración, diseño avanzado, presentación
desarrollo de proyectos de investigación a partir de preguntas de investigación y formulación de hipótesis.
4- Aprendizaje de métodos de análisis estadístico avanzado. Manejo de SPSS y STATA como herramientas
informáticas estadísticas.
5- Saber comunicar adecuadamente los conocimientos en el campo de la Investigación Biomédica, teniendo la
capacidad de realizar contribuciones científicas originales.
6- Adquisición de conocimientos teóricos sobre cardiopatías congénitas.
7- Participación en estudios multicéntricos que permitan caracterizar la Enfermedad Hepática de los pacientes con
Cardiopatías Congénitas, que tienen su máxima expresión en el paciente con Circulación de Fontan, y generar mayor
evidencia de la historia natural de esta enfermedad hepática minoritaria con patrones de daño hepático diferentes a los
ya establecidos.
8- Creación de una consulta en el Hospital Virgen del Rocío para el control y seguimiento de las complicaciones
hepáticas que se generan universalmente en los pacientes con Circulación de Fontan.
9- Inclusión del grupo de SeLiver a la Red Europea de Referencia de Enfermedades Hepáticas Raras.
10- Colaboración con el grupo europeo de enfermedades hepáticas vasculares (Vascular Liver Disorders -VALDI).
Este plan formativo permitirá una capacitación del candidato para la utilización eficiente de los recursos disponibles en
el Sistema Nacional de Salud (SNS), una mejora de la calidad asistencial e investigadora de nuestra UGC, impulsando
una dinámica innovadora que ofrezca la posibilidad de generar nuevos recursos e identificar áreas de mejora. En su
plan será nuclear la orientación hacia los Programas Científicos del IBIS, en los que nuestra UGC está implicada,
alineados con las nuevas estrategias de innovación en biomedicina de los distintos planes nacionales y autonómicos.
Esto supone una apuesta firme de nuestra unidad por la innovación, la ciencia, la tecnología, y la internalización. Esta
estrategia está alineada con los objetivos de las entidades de refuerzo institucional de la investigación (ISCIII, CIBER,
IBIS), mediante la traslacionalidad de los resultados procedentes de las investigaciones científicas a los resultados en
salud para la población. La formación adecuada del solicitante requiere la adquisición de una serie de competencias
que se harán mediante las siguientes actividades:
1- Realización del curso “Experto en Epidemiología e Investigación en Clínica» de la Escuela Andaluza de Salud
Pública (Título propio de la Universidad de Granada).
2- Diploma Superior en Metodología de la Investigación avalado por el Instituto de Salud Carlos III dentro de la
Fundación para la formación de la OMC (créditos: 12 ECTS).
3- Cursos propios del IBIS en relación con la Metodología de la Investigación en Ciencias de la Salud, seminarios
semanales del grupo receptor (proteómica, genética, epigenética, metabolómica y transcriptómica, entre otros),
seminarios semanales dentro del ciclo anual de conferencias del IBIS.
4- Curso de Protección y Experimentación Animal. Función A, B, y C en roedores,
SUMMARY: In the combined antiretroviral therapy (cART) era, serious non-AIDS events (SNAEs) have become the
major causes of morbidity and mortality in HIV-infected persons. Biomarkers of immune activation, inflammation and
coagulopathy do not fully normalize despite virologic suppression and seem important contributors to SNAEs. A number
of strategies aimed to reduce these effects have been investigated but there is little conclusive evidence on which will
result in clinical benefits. Hepatitis C virus (HCV) infection, like HIV infection, may be associated with these biomarkers.
However, these biomarkers are also associated with «biological age». Other parameters such as mitochondrial damage,
senescence, oxidative stress, telomere length, TRECs, CD4:CD8 ratio or several cytokines, have been associated with
«biological age». Therefore, SNAEs may be the consequence of an accelerated biological aging in HIV and/or HCV
infected patients. The joint analysis of markers associated with biological aging could predict SNAEs in these patients.
In addition, patients with highest biological age who cannot improve their biological status after curative HCV treatment
are more susceptible for SNAEs. Our aim is to measure several parameters related to «biological age» in HIV and/or
HCV infected patients just before experience SNAEs and use them to create a predictive risk model. Also, we expect
an improvement in these parameters in patients were sustained virologic response is achieved with HCV therapy.
SUMMARY: In the combined antiretroviral therapy (cART) era, serious non-AIDS events (SNAEs) have become the
major causes of morbidity and mortality in HIV-infected persons. Biomarkers of immune activation, inflammation and
coagulopathy do not fully normalize despite virologic suppression and seem important contributors to SNAEs. A number
of strategies aimed to reduce these effects have been investigated but there is little conclusive evidence on which will
result in clinical benefits. Hepatitis C virus (HCV) infection, like HIV infection, may be associated with these biomarkers.
However, these biomarkers are also associated with «biological age». Other parameters such as mitochondrial damage,
senescence, oxidative stress, telomere length, TRECs, CD4:CD8 ratio or several cytokines, have been associated with
«biological age». Therefore, SNAEs may be the consequence of an accelerated biological aging in HIV and/or HCV
infected patients. The joint analysis of markers associated with biological aging could predict SNAEs in these patients.
In addition, patients with highest biological age who cannot improve their biological status after curative HCV treatment
are more susceptible for SNAEs. Our aim is to measure several parameters related to «biological age» in HIV and/or
HCV infected patients just before experience SNAEs and use them to create a predictive risk model. Also, we expect
an improvement in these parameters in patients were sustained virologic response is achieved with HCV therapy.
La principal línea de investigación llevada a cabo por la candidata se ha realizado en el ámbito de la infección por el virus de la
hepatitis C (VHC). El trabajo realizado dentro de esta línea ha consistido en la coordinación de dos cohortes de tratamiento a nivel
nacional:
1. Eficacia y seguridad de la terapia frente al VHC en condiciones de uso real en pacientes monoinfectados VHC: Cohorte
GEHEP-MONO” (clinicaltrials.gov NCT02333292)
2. Cohorte HEPAVIR-DAA: “Seguridad y eficacia de la terapia basada en AAD en pacientes coinfectados VIH/VHC en
condiciones de uso real” (clinicaltrials.gov NCT02057003).
Asi como en la realización de distintos proyectos de investigación:
1. Efecto de las variantes virales y su valor predictivo de respuesta;
2. Influencia de las variaciones genéticas humanas sobre la respuesta;
3. Cambios en la historia natural de la infección por VHC inducidos por el tratamiento;
4. Influencia de las variaciones genéticas humanas sobre la susceptibilidad a la infección a VHC;
5. Significado clínico y virológico de la reaparición tardía del VHC tras curación
6. Aspectos de la coinfección por el VIH
ACTIVIDAD A REALIZAR
Objetivo 1. Evaluación del efecto aditivo o sinérgico de la supresión de la respuesta SOS junto a la
sobreproducción de ROS en la potenciación de la actividad bactericida de antimicrobianos como las
quinolonas.
Este objetivo se basa en determinar cómo la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS)
junto con la supresión de la respuesta SOS constituye una vía para potenciar la actividad bactericida de
antimicrobianos como las quinolonas, lo cual potencia el proceso de muerte celular. Para evaluarlo, se
procederá a la construcción de mutantes dobles, partiendo de mutantes de la colección KEIO, en los que se
implique a genes relacionados con la respuesta SOS y diversos sistemas de detoxificación de ROS. Se
incluirá el gen sdhC (componete de la succinato deshidrogenasa), cuya deficiencia se ha vinculado a un
incremento del estres oxidativo.
Objetivo 2. Determinación del impacto de la heterogeneidad poblacional de expresión de la
respuesta SOS frente a quinolonas en clones exitosos de E. coli.
La heterogeneidad poblacional de expresión de la respuesta SOS en aislados clínicos podría condicionar la
supervivencia frente a antimicrobianos, por ello, se determinará, en aislados clínicos que pertenecen a
clones exitosos, cómo la heterogeneidad genética de los reguladores de esta respuesta, así como la
heterogeneidad poblacional de expresión de la misma, pueden influir en la respuesta al tratamiento
antimicrobiano. Y, por otro lado, conocer cómo la supresión de la respuesta SOS condiciona las tasas de
persistencia en poblaciones de aislados clínicos de E. coli con sensibilidad reducida a quinolonas a
concentraciones terapéuticas de los mismos.
Objetivo 3.- Transferibilidad prevista de la actividad científica a realizar a la resolución de problemas de salud.
Potencialidad de la propuesta en cuanto a su orientación al paciente o a la población a través de actividades de
transferencia, tales como Guías de Práctica Clínica, innovación en procedimientos diagnósticos, implementación y
desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas o investigación de factores epidemiológicos relevantes para la salud de la
población.
TAREAS

Extracción de ADN y ARN

Desarrollo todas las técnicas de Biología Molecular relacionadas con la determinación de los marcadores genéticos (PCR-RFLP, PCR cuantitativa, PCR reversa cuantitativa, secuenciación)

Análisis de los resultados obtenidos.

Seguimiento de los pacientes

Realización de entrevistas periódicas a los pacientes y recogida de datos referentes a seguimiento farmacoterapéutico (problemas y quejas de salud, adherencia al tratamiento, calidad de vida, satisfacción y conocimiento de la medicación)

Participar en la construcción de una base de datos con la información genética, clínica, y anatomopatológica proporcionada por el resto del equipo

Participar en la elaboración de la memoria científica del estudio

Objetivos proyecto

Objetivo Principal
Evaluar la presencia de los marcadores genéticos implicados en la respuesta y toxicidad al tratamiento de los pacientes diagnosticados con NSCLC.

Objetivos Especificos
1.
Evaluar la presencia de alteraciones genéticas implicadas en respuesta y toxicidad en pacientes con NSCLC.
2.
Evaluar la influencia de marcadores genéticos en eficacia y/o toxicidad del tratamiento.
3.
Medir la frecuencia de problemas relacionados con los medicamentos (PRM) y de resultados negativos de la medicación (RNM) en pacientes con NSCLC tratados con inhibidores de EGFR o platinos.
4.
Evaluar la calidad de vida, conocimiento de los medicamentos, satisfacción con la medicación y la adherencia al tratamiento de pacientes con NSCLC en tratamiento con inhibidores de EGFR o platinos.
5.
Medir el gasto económico asociado al tratamiento prescrito

 
The achievement of the main objective, obtaining the PhD in Molecular Biology, would also help
her in reinforcing a structure for regular scientific meetings, sharing expertise and common
resources. The fellow will be instructed and trained at an advanced stage in different and
innovative techniques and will also boost her scientific career by the interaction with this highquality
level company. Her main motivation is to obtain a PhD in Molecular Biology, covering all the
aspects from bench to bedside. For this purpose, the interaction with the company is absolutely
crucial, in order to understand the mechanisms underlying the business framework and the
intellectual property protection requirements. Furthermore, the relationship between Academia and
the company will be reinforced through the internship of Rocío in Biomedal SL, during the third
year of the contract (2021-2022). Currently, she collaborates in two health funded-projects:
«LITMUS (Liver Investigation: Testing Marker Utility in Steatohepatitis)», an European project, and
she also participates in «Uso de terapia epigenética avanzada para el tratamiento de la
Enfermedad Hepática por Depósito de Grasa No Alcohólica (EGHNA)».
1. Actividad asistencial.
La actividad asistencial de la candidata se desarrollará en la UGC de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica del
Hospital Universitario Virgen Macarena, concretamente en el Servicio de Microbiología. Esta actividad será llevada a cabo
durante toda la duración del contrato Juan Rodés de forma paralela con la actividad investigadora y docente. Su participación se
concretará en los siguientes puntos:
A) Facultativo Especialista de Área de Microbiología y Parasitología: la candidata actualmente
Las actividades que desarrollará la candidata serán las siguientes:
i. Análisis epidemiológico de los resultados obtenidos por diversas técnicas (electroforesis en campo pulsado [PFGE], MLST) para
determinar la relación clonal entre los aislados, así como de secuenciación masiva de los aislados remitidos a este Laboratorio
desde toda Andalucía.
ii. Elaboración de informes de resultados de los episodios remitidos.
iii. Puesta en marcha de nuevas técnicas de tipado molecular o genotipado (secuenciación masiva). Una tarea fundamental de la
candidata será la aplicación de las técnicas de secuenciación masiva al estudio de las bacterias multirresistentes de tal manera
que podamos sustituir técnicas que consumen muchos recursos y tiempo (PFGE, MLST, PCR más secuenciación) por métodos de
secuenciación del genoma completo que aportan una información más fidedigna y completa.
iv. Explotación científica de los resultados, mediante la redacción de manuscritos y comunicaciones a congresos de la
especialidad. Esta tarea implica la integración en investigación de centros de nuestra comunidad con escasa trayectoria
investigadora aumentando la masa crítica de investigadores en el área de Resistencia Antimicrobiana.
B) Miembro del Equipo de Control de Infección Relacionadas con la Asistencia Sanitaria (Equipo IRAs):
C) Tareas asistenciales:
2. Actividad investigadora.
Actualmente, el número de infecciones causadas por microorganismos multirresistentes se encuentra en aumento, lo que
conlleva a un incremento en el número de infecciones nosocomiales por estos microorganismos y ha ocasionado que en
diferentes escenarios se haya establecido una situación de endemia por bacterias multirresistentes como las enterobacterias
productoras de carbapenemasas, todo ellos está reduciendo drásticamente las alternativas terapéuticas y dificultando el
manejo y tratamiento de los pacientes
El candidato desarrollaría su actividad asistencial y de investigación en la UGC de Pediatría y
concretamente en la Sección de Infectología, Reumatología e Inmunología Pediátrica (SIRIP) en el HUVR.
Dada su especialización y la experiencia adquirida durante su formación MIR, contratación Rio Hortega y
estancias formativas en los diferentes centros de referencia, se dedicará especialmente a la atención de
pacientes con sospecha o diagnóstico de inmunodeficiencia primaria (IDP), entendiendo con el término IDP
no solamente pacientes “clásicos” que presenten una mayor susceptibilidad frente a infecciones, sino
también las entidades de IDP de descripción más reciente, como los síndromes de desregulación inmune
congénita (SDIC). Aunque estas enfermedades comparten algunas características con las IDP “clásicas”,
como las infecciones por patógenos inusuales o cursos atípicos de las infecciones, en muchas ocasiones
están acompañadas de manifestaciones autoinmunes, autoinflamatorias o mayor predisposición de
desarrollar enfermedades malignas.
El candidato atenderá a estos pacientes en la planta de hospitalización, consultas externas y en el Hospital
de día de SIRIP. Puesto que la presentación de estas enfermedades puede ser compleja y multiorgánica,
estos pacientes pueden encontrarse, potencialmente, en otras unidades pediátricas, incluyendo los
cuidados intensivos pediátricos y neonatales. En este sentido, es una gran ventaja que el candidato haya
realizado la mayor parte de su formación MIR en el centro receptor con rotaciones por las
subespecialidades pediátricas más relevantes, lo que facilitará la comunicación con los compañeros para
poder prestar su apoyo como parte integral de un equipo multidisciplinar para mejorar el manejo de estos
pacientes. El candidato coordinará el proceso diagnóstico-terapéutico como enlace entre el equipo clínico,
el laboratorio de inmunología y, si es preciso, con colaboradores nacionales e internacionales. Aplicará los
conocimientos adquiridos sobre la utilidad y limitaciones de los estudios inmunológicos funcionales y de
los paneles de secuenciación masivas.
El desarrollo y la implementación de paneles de secuenciación masiva en nuestro centro en el año 2016 ha
repercutido en un aumento del número de pacientes identificados con IDP clásica así como en el número
de pacientes con SDIC. La creación de una red de infectólogos pediátricos dedicados al estudio de
alteraciones del sistema inmunitario (Grupo Andaluz de Infectologia Pediátrica), la comunicación y
formación de los integrantes del mismo grupo sobre las IDP, ha resultado en un incrementado de
derivaciones a nuestro centro.
En resumen, la actividad clínica que el candidato realizará durante el contrato Juan Rodes será:
– Coordinar una consulta específica dentro de SIRIP dedicado al diagnóstico, estudio, tratamiento y
seguimiento de pacientes con SDIC (8:30-15:00h, un día/semana)
– Prestar atención al incremento de pacientes con IDP y SDIC que reciban tratamiento en el Hospital de día
(8:30-15:00h, un día/semana)
-Crear, junto con la Dra E Cordero, una consulta de transición específica (8:30-15:00h, un día/mes). Estas
consultas han sido declaradas una prioridad por parte de las organizaciones de pacientes a nivel nacional
(AEDIP, Asociación Española de Déficits Inmunitarios Primarios) e internacional (IPOPI, International
Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies) y representaría un proyecto pionero en España.
– Impulsar y coordinar la redacción de protocolos consensuados con los servicios implicados
(microbiología, farmacia, oncohematología, cuidados intensivos) para optimizar la atención de pacientes
con riesgo, sospecha o infección fúngica confirmada.
– Atender a pacientes con riesgo, sospecha o infección confirmada por hongos en el área de consultas,
planta de hospitalización, cuidados intensivos y hospital de día.
FISEVI ha recibido una ayuda de la Unión Europea con cargo al fondo del Programa Operativo FEDER de Andalucía 2014-2020 para «Papel de las células satélite y la vía Notch en el desarrollo de las distrofia musculares: Estudio fisiopatogénico y terapéutico en líneas mioblásticas de pacientes y en el modelo murino knock-in POGLUT1-D233E»,que tiene por objetivos:
1. Descripción funcional, radiológica y molecular del modelo murino knock-in POGLUT1D233E.
1.1. Descripcion de las alteraciones musculares mediante tests funcionales, MRI muscular, análisis morfológico y ultraestructural del músculo esquelético, expresión de PAX7 y alfa-distroglicano,y estudio de la unión neuromuscular mediante estudios electrofisiológicos.
1.2. Análisis de la vía de señalización Notch en músculo y resto de tejidos.
1.3. Análisis in-vivo de regeneración muscular en el modelo knock-in tras lesióncon cardiotoxina.
2. Análisis de la distribución espacial de las células satélite dentro de los vientres musculares en el modelo knock-in, y su potencial relación con el patrón de imagen muscular observado en pacientes.
3. Desarrollar un modelo celular in-vitro de la enfermedad basado en las iPS derivadas de fibroblastos de pacientes, ya generadas.
4. Identificar sustratos de POGLUT1 biológicamente relevantes en el desarrollo y mantenimiento muscular, mediante el análisis de músculo de pacientes portadores de diferentes mutaciones en POGLUT1.
5. Explorar diferentes opciones terapéuticas en modelos in-vitro (línea derivada de iPS y cultivos primarios) e in-vivo (knock-in) basadas en incrementar el pool de las células satélite y favorecer el proceso de división asimétrica.
5.1. Estrategias de activación de la vía de señalización Notch.
5.2. Terapia celular con células miogénicas procedentes de iPS de pacientes
FISEVI ha recibido una ayuda de la Unión Europea con cargo al fondo del Programa Operativo FEDER de Andalucía 2014-2020 para «Utilidad clínica de la evaluación in vivo de los circuitos colinérgicos relacionados con la cognición y demencia en la enfermedad de Parkinson»,que tiene por objetivos:
El objetivo principal de este proyecto es utilizar marcadores de neuroimagen in vivo de la integridad de PBc para estudiar las asociaciones de degeneración de los núcleos colinérgicos con medidas de disfunción colinérgica cortical, hipometabolismo cortical y deterioro cognitivo en la EP. Esta investigación también persigue evaluar las asociaciones entre los marcadores de la degeneración colinérgica y la respuesta al tratamiento con inhibidores de la colinesterasa (rivastigmina) en pacientes con trastorno cognitivo asociado a la EP.
Más específicamente, este proyecto persigue:
1. Usar adquisiciones combinadas de resonancia magnética nuclear (RMN) estructural de alta resolución y de imagen por difusión para evaluar exhaustivamente las diferencias en las características volumétricas y microestructurales del BFc en una cohorte de pacientes con EP con y sin deterioro cognitivo.
2. Determinar las implicaciones funcionales de los volúmenes reducidos de PBc en la EP con deterioro cognitivo leve (DCL) y en la EP con demencia (EP-D), a través del estudio de la función metabólica cortical y la ejecución en pruebas cognitivas.
3. Examinar si el volumen reducido de PBc en la RMN se asocia con la disfunción colinérgica cortical medido por el protocolo de inhibición aferente a intervalo corto (IAC), y si esta asociación media el efecto de la atrofia del PBc sobre los déficits cognitivos, como sería predicho por los modelos funcionales del sistema colinérgico corticopetal del prosencéfalo basal derivado de investigación preclínica.
4. Evaluar los efectos del tratamiento con rivastigmina de 24 semanas sobre la disfunción colinérgica cortical medido por IAC y relacionar los efectos en el funcionamiento cognitivo.
Objetivo principal: Investigar la influencia de la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) sobre la
supervivencia libre de eventos clínicos y la mortalidad global en pacientes infectados por VIH. Objetivos
secundarios: 1. Evaluar la influencia de la EHGNA sobre la supervivencia libre de eventos clínicos y la mortalidad
atribuible a distintas causas en pacientes infectados por VIH; 2. Investigar los factores de riesgo de progresión o
regresión de la EHGNA en pacientes infectados por VIH, incluyendo factores metabólicos, genéticos y
epigenéticos.
Diseño: Estudio de cohortes con una fase retrospectiva y otra fase prospectiva.
Pacientes: Todos los pacientes infectados por VIH consecutivos vistos en las unidades participantes que cumplan:
1) Fase retrospectiva: Todos los que dispongan de una evaluación con elastometría con CAP; 2) Fase prospectiva:
Todos los pacientes en seguimiento.
Métodos: Se realizará un análisis de tiempo al evento, con variable dependiente el evento clínico o muerte,
globales o por causa específica, y variable explicativa principal la presencia de EHGNA. Se calculará la frecuencia
de progresión de la EHGNA y se construirán modelos de regresión logística. Se incluirán como variables
explicativas en los modelos: Factores relacionados con la infección por VIH, metabólicos, genéticos, epigenéticos
y la disbiosis intestinal.
El estudio de los biomarcadores en sangre periférica de los pacientes con EPOC representa un área de actual interés. Para conseguir un enfoque traslacional se precisan de dos aproximaciones complementarias: 1) Un análisis según la presentación clínica de la enfermedad (endotipos); y 2) Un análisis según la respuesta terapéutica (teratipos). La combinación de ambas aproximaciones (endotipo-teratipo) podría dar una visión completa con una potencial traslación directa a la clínica. La presente propuesta pretende completar la
evaluación de los biomarcadores asociados a la expresión clínica de nuestro proyecto FIS PI15/0562 (endotipo) y centrarnos ahora en el teratipo, con los siguientes objetivos:
1. Crear una cohorte de pacientes con EPOC con escalonamiento terapéutico en los que se identifique una respuesta positiva a broncodilatadores o a corticoides inhalados a los 3 meses del cambio terapéutico.
2. Identificación de biomarcadores asociados a la respuesta terapéutica. Se emplearán técnicas de proteómica de expresión diferencial, con marcaje peptídico TMT 6plex. Paralelamente, estudiaremos los perfiles de expresión entre respondedores y no respondedores, mediante microarray. Los biomarcadores identificados se validarán mediante ensayos de ELISA y mediante PCR cuantitativa, utilizando western blot o Aquapeptidos en caso de que la disponibilidad y eficiencia nos diera problemas en la detección.
SmartPITeS es un proyecto coordinado de 6 entidades asociadas llamados nodos (PI18/00700, PI18/00841, PI18CIII/00004, PI18/00788,
PI18/01047, PI18/01157), que se solicita como evolución de los proyectos PITeS (PI09/90110), PITeS-ISA (PI12/00508) y PITeS-TIiSS
(PI15/01213). Su objetivo global es impulsar la red de nodos de investigación e innovación en informática biomédica y de la salud de centros
sanitarios de diferentes comunidades autónomas con la finalidad de diseñar e implementar infraestructuras basadas en métodos y tecnologías
comunes de representación de la información y el conocimiento. Estas innovaciones servirán de soporte a la transformación digital en el
Sistema Nacional de Salud. También es objetivo global implementar un marco de relación para facilitar la detección, valorización, gestión y
transmisión del conocimiento científico y asistencial aplicado. El nodo Hospital Universitario Virgen del Rocío (HUVR) tiene como objetivo
diseñar, desarrollar y validar en un entorno real un Learning Health System para la asistencia integrada y la gestión de la adherencia al
tratamiento de pacientes crónicos complejos (PCC). De los conocimientos obtenidos en los proyectos previos se definirá un modelo semántico
a partir de la información relevante como parte de una infraestructura tecnológica basada en métodos de aprendizaje para la asistencia
integrada y gestión de la adherencia al tratamiento del PCC. El propósito será el soporte a la decisión clínica predictiva y proactiva así como a
la propia investigación clínica, mediante la reusabilidad y normalización de la información de la Historia de Salud Electrónica (HSE). El sistema
se validará y demostrará en un entorno real con datos de PCC recogidos en la HSE del HUVR y pretende acceder al menos a un TRL 7:
“System prototype demonstration in operational environment”.
El tratamiento de las infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) es complicado al disponer de escasas alternativas terapéuticas. Diversas estatinas han mostrado potencial para revertir la resistencia a meticilina enn cepas de laboratorio. En este proyecto se evaluará el potencial de la combinación de estatinas y beta-lactámicos para el tratamiento de infecciones por clones exitosos de SARM. Los objetivos del presente estudio y la metodología a desarrollar serían los siguientes: 1) Evaluación de la sensibilidad a estatinas de aislados clínicos de SARM petenecientes a clones exitosos: microdilución, curvas tiempo-muerte, curvas de crecimiento, ensayos de supervivencia mediante técnicas bioquímicas; 2) Evaluación y optimización de las concentraciones de sinergia de estatinas y betalactámicos: técnica del tablero de ajedrez, curvas de tiempo-muerte, curvas de crecimiento; 3) Evaluación de la actividad de la combinación estatina-betalactámico mediante un modelo in vitro de infección dinámica de hollow fiber, mediante el uso de regímenes humanizados de cloxacilina y estatinas en combinación; 4) Evaluación del impacto de la combinación estatina-betactámico en la formación de biopelículas y la actividad de esta combinación sobre biopelículas maduras; ensayos de formación de biopelículas (mediante espectrofotometría y microscopía confocal), ensayos de viabilidad; 5) Evaluación de la eficacia in vitro de la combinación estatina-betalactámico mediante un modelo murino: ensayos de supervivencia en un modelo de sepsis.
Introduccion: La realizacion de cribado de cancer en pacientes con enfermedad tromboembolica venosa (ETV) no provocada es controvertido. Recientemente se ha desarrollado una escala que selecciona a los pacientes con alto riesgo de presentar cancer en el seguimiento.
Objetivo estimar el impacto de una estrategia de busqueda activa de cancer mediante 18FDG PET-TAC en pacientes con ETV no provocada de alto riesgo. Objetivos Especificos: 1) Numero de neoplasias diagnosticadas en el proceso de cribado:
2) numero de neoplasias diagnosticadas en un estadio precoz, 3) impacto en supervivencia de la estrategia; y 4) impacto en la calidad de vida. Se considerara cancer en el seguimiento aquel cancer diagnosticado desde 30 dias hasta 12 meses despues del diagnostico de la ETV.
Ambito: 11 Hospitales espanoles.
Diseno: Ensayo clinico aleatorizado 1:1, abierto, multicentrico en el que se compara la realizacion de PET-TAC frente al screening limitado de neoplasia.
Poblacion: Pacientes mayores de 18 anos con ETV no provocada de alto riesgo de presentar cancer en seguimiento (.3 puntos en score de Jara-Palomares et al., Chest, 2017).
Seguimiento: 12 meses tras la ETV.
Muestra: El tamano de la muestra calculado es 650 pacientes, para obtener una potencia del 80%, con un nivel de significacion del 5%, y teniendo en cuenta un 10% de perdidas de seguimiento.
El adenovirus humano (HAdV) suele producir infecciones autolimitadas en pacientes inmunocompetentes, pero puede causar infecciones graves en immunodeprimidos, como los pacientes con hemopatías malignas, incluyendo el linfoma o la leucemia linfoide crónica (LLC) y los receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos. A pesar de ello, su impacto clínico puede estar estar infravalorado ya que no se evalua su replicación de forma rutinaria en pacientes no trasplantados. Por ello, se necesitan estudios clínicos para definir criterios de identificación de pacientes con riesgo de infección por HAdV y desarrollar intervenciones preventivas y de tratamiento. El tratamiento de este tipo de infecciones, aún no optimizado, ha de pasar por el conocimiento de la cinética de replicación del virus y la identificación de la respuesta inmune específica generada por el mismo. La PCR cuantitativa es el método más utilizado para estudiar la replicación viral. La reconstitución inmune frente a HAdV juega un papel fundamental en el control de la infección, e incrementos en los de células T CD4+ se asocian con el aclaramiento de la infección y mejor supervivencia. El estudio de la respuesta inmune específica frente a HAdV nos permitiría predecir la evolución de la infección y la necesidad de tratamiento. El objetivo de este proyecto es, en primer lugar, conocer la cinética de replicación y el impacto clínico de la infección y de la enfermedad por HAdV en pacientes adultos con linfoma y LLC y, en segundo lugar, caracterizar la respuesta inmune celular específica frente a HAdV durante las diferentes fases de ambas enfermedades y evaluar su influencia en la evolución clínica de los pacientes.
La angioplastia coronaria transluminal percutánea primaria (ACTP) en el Infarto agudo de miocardio (AIM) es
considerada la principal terapia para mejorar la supervivencia de pacientes con STEMI. Sin embargo, a pesar
de una exitosa y pronta revascularización, siguen apareciendo alteraciones estructurales y moleculares del
miocardio que provocan el remodelado adverso del ventrículo que desemboca en insuficiencia cardiaca. Este
remodelado que ocurre incluso en zonas remotas al infarto es consecuencia de diversos cambios entre los
cuales se encuentra la activación de células inflamatorias que se infiltran en el tejido cardiaco.
Este proyecto pretende realizar un análisis integrado de los poblaciones inflamatorias en paciente con STEMI
sometidos a ACTP, para caracterizar relaciones causales que determinen la aparición de remodelado ventricular
adverso.
Tenemos como principal objetivo analizar, cuantificar y aislar las diferentes subpoblaciones inflamatorias de
monocitos y determinar las moléculas que secretan. Nos centraremos en los microRNAs y quimioquinas profibróticas
secretados por estas subpoblaciones. El análisis en pacientes que remodelan tras 6 meses del infarto
nos permitirá encontrar candidatos potenciales implicados en el remodelado adverso del ventrículo. Usaremos
un modelo animal de isquemia y reperfusión donde validaremos y estudiaremos los mecanismos de acción de
las moléculas secretadas (microRNAs o quimioquinas) por estas poblaciones y su papel en la aparición de
remodelado adverso. Para ello utilizaremos citometria de flujo, análisis con Bioplex y qPCR y realizaremos un
análisis transcriptómico cruzado de microRNAs y los genes que regulan, en las subpoblaciones inflamatorias de
monocitos .
Objetivos. Primarios: i) Comparar la prevalencia de enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) medida
por métodos no invasivos, y los factores asociados con la misma, en individuos infectados por VIH y en población
no infectada. Secundarios: i) Identificar factores genéticos y no genéticos asociados a la EHGNA y comparar su
efecto en poblaciones estratificadas por la seropositividad al VIH. ii) Proponer un modelo predictivo para EHGNA
en pacientes infectados por VIH. Diseño. Estudio transversal. Metodología. Sujetos de estudio. 1000 infectados
por VIH y con viremia controlada y 350 individuos seronegativos serán reclutados consecutivamente según los
siguientes criterios: caucásicos no emparentados con otros individuos incluidos, no consumo de alcohol excesivo,
mayor de 18 años. Variables y análisis de datos. Variable desenlace: presencia de EHGNA establecida según el
parámetro de atenuación controlada (CAP) >268 decibelios/metro. Variable explicativa principal: Infección por
VIH. Se medirán como covariables aquellas clínico-epidemiológicas, y genéticas asociadas a esta condición en
población general. Se incluirán también la presencia de disbiosis intestinal y las variables genéticas que se
asocien a EHGNA mediante rastreos completos de genoma en la población de infectados por VIH. Se estudiará de
forma univariante y multivariante la asociación con la variable desenlace de la variable explicativa principal y
todas las demás covariables en toda la población. Se construirán modelos predictivos para predecir el riesgo de
EHGNA en pacientes infectados por VIH.
La persistencia de valores bajos del cociente CD4/CD8 en individuos VIH
satisfactoriamente tratados (virológicamente suprimidos y aun con niveles adecuados de linfocitos T CD4) se
asocia con el riesgo de desarrollar patología no-SIDA y muerte. Sin embargo, aún se debate el significado
inmunovirológico de este cociente, así como las potenciales causas y los mecanismos subyacentes. Parece claro
que la expansión de células T CD8 frente a las infecciones crónicas (VIH y CMV, particularmente) tiene un papel
crítico, como se conoce también del escenario del envejecimiento. De hecho, inmunosenescencia y CMV se han
asociado a una inversión del cociente que también predice mortalidad en ancianos.
Hemos observado una asociación entre función tímica y cociente CD4/CD8 en infección VIH (Rosado-Sánchez,
Clin Infect Dis 2017). Proponemos explorar el papel de los mecanismos homeostáticos compensatorios como
potencial explicación a esta observación y como soporte para entender mejor la expansión de CD8 en respuesta
a CMV/VIH. Analizaremos, fundamentalmente, función tímica y parámetros relacionados con la proliferación
homeostática (PH) y con la función CD4 T helper en A) una población VIH y B) una población de mayores de 65
años (no-VIH). Como soporte mecanístico, utilizaremos un sistema de cultivo celular para el estudio de la PH de
células T humanas (Rosado-Sánchez, Lab Invest 2018)
El objetivo del estudio es clarificar si la simplificacion a una biterapia basada en darunavir/cobicistat o dolutegravir mas lamivudina puede deteriorar la reconstitucion inmune, provocar cambios en el perfil de activacion e inflamacion y/o en el reservorio del VIH comparado con el mantenimiento de una triple terapia basada en un inhibidor de la integrasa mas 2 analogos de nucleos(t)idos. Para ello, hemos disenado un ensayo clinico randomizado en tres grupos (1:1:1) con 4 estratos en funcion del tiempo con carga viral indetectable previo a la inclusion en el que se incluiran 157 pacientes adultos con infeccion por el VIH en tratamiento estable (. 6 meses) con triple terapia basada en inhibidores de la integrasa y 2 analogos y viremia indetectable durante . 1 ano. Los pacientes seran randomizados a continuar con la triple terapia o bien a simplificar a biterapia basada en darunavir/cobicistat o dolutegravir mas
lamivudina. Tras 48 y 96 semanas se evaluara la recuperacion inmunologica mediante los cambios en el cociente CD4+/CD8+, la funcion timica, la activacion inmunologica, proliferacion, senescencia y apoptosis en linfocitos T CD4+ y CD8+, la activacion inmunologica de monocitos/macrofagos, las concentraciones plasmaticas de distintos mediadores inflamatorios, el grado de translocacion microbiana, el reservorio celular del VIH y el grado de transcripcion del ADN-VIH integrado.
El ictus es la primera causa de invalidez permanente, sin embargo no existe en la actualidad ningún tratamiento
neuroprotector o neurorrestaurador aprobado. El tratamiento con células mononucleadas de médula ósea (CMN-MO)
autólogas, ha probado su eficacia en estudios preclínicos de ictus. Previamente, otros grupos internacionales y nuestro grupo
de investigación ha demostrado su seguridad en pacientes con ictus agudo (ensayo fase I/II publicado en 2012). Actualmente
está en marcha un ensayo clínico controlado y aleatorizado fase IIb, con evaluador ciego, con búsqueda de dosis eficaz
(PI15/01197, NºEudraCT:2013-002135-15. ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02178657). Se realiza inyección intra-arterial de
dos posibles dosis (2x106CMN-MO/kg o 5x106CMN-MO/kg). Los datos preliminares en el interim analysis muestran una
tendencia a mejor evolución clínica de los pacientes tratados con la “dosis alta” y un aumento de marcadores séricos de
angiogénesis y neurorreparación. El objetivo de este proyecto es realizar un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado
adaptativo fase IIb-III para evaluar la eficacia de la inyección intra-arterial de CMN-MO en ictus isquémico agudo con
evaluador ciego. Este diseño permite disminuir el número de pacientes incluidos optimizando la evaluación de eficacia con la
dosis propuesta. Se aleatorizará 1:1 a grupo intervención o grupo control, estratificando por NIHSS. El objetivo primario es la
proporción de pacientes con escala de Rankin de 0-2 a los 6 meses. Los objetivos secundarios incluyen la evaluación de
seguridad y la modificación de factores de crecimiento y citoquinas tras el tratamiento. Este sería el primer ensayo clínico fase
III realizado a nivel mundial en pacientes con ictus isquémico que evalúe la eficacia de CMN-MO autólogas, inyectadas vía
intra-arterial.
Las enfermedades alérgicas están alcanzando proporciones epidémicas, y tienen un alto coste para los pacientes y para el
sistema nacional de salud. La eficacia de los tratamientos actuales es limitada por el desconocimiento de las dianas
terapéuticas implicadas en los procesos alérgicos. Por lo tanto es necesaria la búsqueda de dichas dianas, así como el
desarrollo de nuevas terapias. Ya que tanto la genética como los factores ambientales están involucrados en el desarrollo de
estas enfermedades, su investigación requiere de abordajes multidisciplinares y una población alérgica bien definida. Nosotros
proponemos investigar la alergia a olivo (Olea europea), cuya prevalencia es la más alta del sur de España, utilizando
diferentes abordajes experimentales tales como la transcriptómica, epigenética, proteómica y metabolómica. Datos
preliminares de nuestro laboratorio obtenidos en un estudio de asociación del genoma completo han identificado
polimorfismos de un solo nucleótido en una población definida de sujetos alérgicos al olivo con respecto a sujetos sanos.
Proponemos investigar si estas diferencias genómicas se reflejan a otros niveles de regulación (p.e. a nivel de expresión de
proteínas y/o mRNA, cambios epigenéticos o metabolómicos). Los abordajes propuestos tienen el potencial de identificar
nuevas dianas inflamatorias a nivel molecular, así como nuevos marcadores de la condición alérgica, que permitan el
desarrollo de nuevos tratamientos experimentales capaces de mejorar las condiciones de vida de los pacientes y reducir los
costes de esta enfermedad inflamatoria, cuya incidencia creciente, está causando a la sociedad.
El VIH no puede ser erradicado y permanece latente en reservorios anatomicos y celulares donde no puede ser eliminado. La principal diana del VIH son los linfocitos CD4+ memoria, que se encuentran preferentemente localizados en el tejido linfoide asociado a intestino (GALT). Estos linfocitos son reclutados en el intestino gracias a la expresion de la integrina Æ’¿4Æ’À7. Recientemente se ha observado que la administracion de un anticuerpo monoclonal frente a Æ’¿4Æ’À7 ha provocado el control virologico a largo plazo en macacos infectados por SIV a los que se les suspendio el TAR. Actualmente, existe un anticuerpo monoclonal frente a Æ’¿4Æ’À7 en humanos, llamado Vedolizumab, que se utiliza para enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa con un nivel de seguridad y de efectos adversos conocidos en humanos. El objetivo del presente ensayo clinico es evaluar la seguridad y eficacia de Vedolizumab combinado con tratamiento antirretroviral para conseguir la remision virologica persistente en personas infectadas por el VIH-1 sin TAR previo tras su interrupcion. Adicionalmente, pretendemos realizar una caracterizacion virologica e inmunologica exhaustiva en sangre periferica y en GALT a lo largo del seguimiento. Se usaran tecnicas ultrasensibles de deteccion del virus por PCR digital, inmunoprecipitacion del VIH-1 y mediante la realizacion de citometria multiparametrica en distintas subpoblaciones celulares en sangre periferica y en GALT.
Los sarcomas de partes blandas (SPB) son tumores malignos raros, y potencialmente mortales, que carecen de
terapias efectivas. Las respuestas completas a la quimioterapia son infrecuentes y la supervivencia media, en
enfermedad avanzada, es de alrededor de 1,5 años. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) es
de 3.5-5 y 2.5 meses para los fármacos de primera y segunda línea, respectivamente. El tumor fibroso solitario
maligno (TFSM), que representa el 1-2% de todos los SPB, tiene opciones terapéuticas limitadas para
enfermedad avanzada y no tiene biomarcadores predictivos de eficacia. Los agentes anti-angiogénicos (AAs) han
demostrado una actividad prometedora en TFSM, pero se requieren estudios en series más grandes para
comprender los mecanismos por los que los pacientes responden a inhibidores angiogénicos e identificar
potenciales biomarcadores predictivos de respuesta. En SPB, niveles bajos de sVEGFR2 y altos niveles de PIGF
se correlacionaron con una mayor toxicidad de pazopanib y peor SLP y supervivencia global. Además, pazopanib
podría modular la respuesta inmune anti-tumoral. Hipótesis: los AAs activan la respuesta inmune anti-tumoral en
TFSM. La actividad anti-tumoral en estos subtipos puede estar justificada por la modulación ejercida por los AAs
sobre el sistema inmune. Un estudio observacional multicéntrico y ambispectivo incluirá pacientes tratados con
AAs y un grupo de control. Se realizarán análisis de expresión, RNA-seq, Multiplex e IHQ y modelos 3D-organoid
para revelar biomarcadores y correlacionarlos con supervivencia y respuesta.
Objetivos: 1.Evaluar la eficacia clínica y microbiológica, y la seguridad de fosfomicina intravenosa en el
tratamiento de infecciones urinarias complicadas causada por Escherichia coli en condiciones de vida real, en
comparación con una cohorte apareada de pacientes tratados con quinolonas o beta-lactámicos. 2.Evaluar la
frecuencia de fracaso microbiológico y desarrollo de resistencias o disminución de sensibilidad en los aislados de
E. coli, en función de distintos parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos, con especial énfasis en
fABC0-24/CMI. 3.Evaluar la frecuencia de fracaso microbiológico y desarrollo de resistencias o disminución de
sensibilidad en función de la existencia de mutaciones basales en genes relacionados con el transporte
intracelular (glpT, uhpT) o la regulación de estos transportadores (cyaA, ptsI, entre otros).
Métodos: Objetivo 1: Estudio de cohortes prospectivas apareadas de pacientes con infección urinaria complicada
de presentación comunitaria, tratados con fosfomicina intravenosa (cohorte de fosfomicina), o con quinolonas o
beta-lactámicos (cohorte control). Comparación mediante regresión logística condicional de curación clínica y
microbiológica, y de mortalidad. Objetivos 2 y 3: cohorte de fosfomicina; CMI de fosfomicina por técnicas de
referencia; medición de niveles plasmáticos de fosfomicina; determinación de mutaciones basales y en cepas que
desarrollan resistencia. Evaluación del impacto de la CMI y mutaciones en fracaso microbiológico y desarrollo de
resistencia mediante regresión logística.
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad crónica, progresiva y de etiología multifactorial en la que se
ven implicados factores medioambientales, el envejecimiento y factores genéticos causativos y de susceptibilidad. El
conocimiento sobre sus bases fisiopatológicas ha sufrido una gran expansión en los últimos años, con contribuciones
muy importantes desde el campo de la genética. Se han identificado veintitres loci (denominados PARK) asociados con
la EP y otros parkinsonismos, y en diecinueve de ellos se han descrito genes causativos o de riesgo para la enfermedad.
Las formas monogénicas de la EP suponen sólo el 5-10% de la población total de afectados de EP. Sin embargo,
una mejor comprensión de la fisiopatología de la EP y su fondo genético contribuirá a dilucidar los procesos
patológicos subyacentes. Dicho conocimiento podría ayudar al reconocimiento de sujetos con alto riesgo de
desarrollar EP y supondrá una oportunidad para la identificación de nuevas potenciales dianas terapeúticas para un
tratamiento neuroprotector.
El objetivo global de este proyecto es analizar los genes que contribuyen a la fisiopatología de la EP, de manera
que podamos conseguir la estratificación de los pacientes según su huella genética.
Para ello nos proponemos llevar a cabo una doble aproximación: primero la secuenciación del exoma de los
genes descritos en los loci PARK y del gen de susceptibilidad GBA en pacientes de EP, y segundo la secuenciación del
exoma completo de muestras seleccionadas entre las que hayan sido negativas en la primera aproximación.
El objetivo es dotar al Hospital Infantil Virgen del Rocío de capacidad técnica para la implantación y desarrollo de ensayos clínicos (EECC) fase I, II, III y IV en pacientes pediátricos. Como se desprende de la estructura organizativa del hospital, tanto por la complejidad de los pacientes, como por las exigencias sanitarias que conlleva y por el gran número de investigadores, se hace necesario un técnico de apoyo a ensayos clínicos, lo suficientemente formado para la realización del trabajo que conlleva. La contratación del técnico solicitado servirá de apoyo a los investigadores para la implantación y el desarrollo de EECC en las diferentes subespecialidades pediátricas.
La función principal del puesto será la de dar soporte a la gestión operativa de ensayos clínicos y proyectos de investigación en general, así como la promoción y captación de EECC con medicamentos. Ha de asegurar que el estudio se realiza de acuerdo a los requerimientos del protocolo, Buenas Prácticas Clínicas (BPCs), Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNTs) y la regulación local e internacional que aplique. Las actividades comprenden:
1.- Apoyo a la presentación de proyectos a convocatorias de ayuda y posterior seguimiento, en estrecha colaboración con el/la investigador/a principal y demás personal colaborador del estudio.
2.- Promoción y captación de ensayos clínicos con medicamentos, contando para ello con la potencialidad de la estructura de recursos humanos y materiales del Hospital Infantil Virgen del Rocío, así como relacionándose sistemáticamente con los promotores de dichos EECC.
3.- Preparación del plan de proyecto, comunicación y monitorización, colaboración en la realización del Cuaderno de Recogida de Datos (CRD), asesorar al equipo investigador durante el progreso del ensayo clínico y de actuación para que el mismo sea realizado, registrado e informado de acuerdo con el protocolo, los PNT, BPCs y los requisitos reguladores pertinentes.
4.- Gestión los problemas relacionados con los estudios en activo.
5.- Coordinación de envío a los Comités Éticos de Investigación Clínica (CEICs).
5.- Elaboración de informes asociados al seguimiento de los EECC (realizar las visitas de monitorización).
6.- Apoyo en la coordinación de la dotación de equipamiento científico y en el aprovisionamiento de materiales de utilidad y adecuada a los proyectos, supervisando su optimización y correcta utilización
7.- Organización de reuniones del estudio y participación.
8.- Mantenimiento de archivos.
9.- Gestión de acontecimientos adversos (generación de informes anuales, finales, para centros, etc.).
10.- Promoción del desarrollo de ensayos clínicos pediátricos en el centro.
Los avances en genómica con la continua aparición de nuevos microarrays de RNA, que permiten realizar estudios de expresión a lo largo de todo el genoma y, sobre todo desde la disponibilidad de secuenciación de nueva generación (Next Generation Sequencing, NGS), han supuesto una revolución en la última década en biomedicina. Las plataformas de secuenciación de segunda generación que vienen a complementar a la tradicional secuenciación Sanger, permiten analizar un gran número de individuos obteniendo una profundidad de secuenciación significativa de sus genomas.
La disponibilidad, por tanto, de estas potentes herramientas en un laboratorio permite expandir considerablemente su campo de investigación y suministrar apoyo a la realización de numerosos estudios de otros centros que carezcan de ella. Una de sus principales limitaciones, no obstante, es la necesidad de disponer de un personal de laboratorio altamente especializado que sea capaz de responder en el menor tiempo posible a las necesidades de los investigadores.
En este sentido el Servicio de Genómica y Secuenciación del IBiS dispone de diverso equipamiento muy potente que puede ser usado como herramientas para la investigación. Entre estas tecnologías las más destacadas son las plataformas de Affymetrix (estudios de expresión de ARN y microARN) y de Agena, (estudios de genotipación y análisis de metilación del ADN). Además, complementando al secuenciador automático AB3500, recientemente, nuestro Servicio, ha adquirido un secuenciador de segunda generación que permitirá llevar a cabo algunos experimentos de secuenciación masiva (MiSeq de Illumina).
El solicitante Francisco Morón se encargará de dar asesoramiento y soporte técnico de las diferentes técnicas al personal clínico e investigador de las unidades que forman parte del IBiS, así como de otros centros públicos y privados de investigación.
Al mismo tiempo, el técnico llevará la gestión del Servicio de Genómica y Secuenciación, incluyendo:
– Pedidos de fungibles y reactivos, atendiendo a los distribuidores de las diferentes casas comerciales y buscando nuevas alternativas a los productos empleados.
– Mantenimiento y limpieza de los equipos, teniendo al día los contratos de mantenimiento de los equipos.
– Facturación interna tanto de los pedidos que se realizan como de los servicios realizados a los investigadores.
El Instituto de Biomédica de Sevilla (IBIS), centra su actividad de I+D+I en el Hospital Universitario Virgen del Rocio, en la Universidad de Sevilla y en el CSIC. En los últimos años, el IBIS se Ha convertido en un núcleo clave en investigación biomédica, con investigadores básicos y clínicos. Cuatro líneas estratégicas principales han sido definidas en este centro biomédico: Enfermedades infecciosas y del sistema inmunitario, neurociencias, oncohematología y genética, y patología cardiovascular y respiratoria. Los investigadores principales de cada una de estas líneas lideran varios proyectos nacionales e internacionales. Entre estos estudios se incluyen búsqueda de nuevos biomarcadores de diagnóstico, pronostico y predictivos de respuesta, así como nuevas dianas terapéuticas, eEl Instituto de Biomédica de Sevilla (IBIS), centra su actividad de I+D+I en el Hospital Universitario Virgen del Rocio, en la Universidad de Sevilla y en el CSIC. En los últimos años, el IBIS se Ha convertido en un núcleo clave en investigación biomédica, con investigadores básicos y clínicos. Cuatro líneas estratégicas principales han sido definidas en este centro biomédico: Enfermedades infecciosas y del sistema inmunitario, neurociencias, oncohematología y genética, y patología cardiovascular y respiratoria. Los investigadores principales de cada una de estas líneas lideran varios proyectos nacionales e internacionales. Entre estos estudios se incluyen búsqueda de nuevos biomarcadores de diagnóstico, pronostico y predictivos de respuesta, así como nuevas dianas terapéuticas, en diversas patologías. Fruto de estas líneas de investigación y de la necesidad de disponer de plataformas que permitan llevar a cabo estos estudios, se crea en el 2014 el servicio de proteómica del IBIS, con personal altamente cualificado.

En la actualidad disponemos de un laboratorio de proteómica con los equipamientos necesarios para poder dar un servicio de calidad en la extracción, cuantificación y determinación de proteínas, en diversos especímenes biológicos, paralelamente al asesoramiento a nivel experimental y de interpretación de resultados que los investigadores necesitan. Conscientes del rápido desarrollo de la proteómica en los últimos años y teniendo en cuenta eln diversas patologías. Fruto de estas líneas de investigación y de la necesidad de disponer de plataformas que permitan llevar a cabo estos estudios, se crea en el 2014 el servicio de proteómica del IBIS, con personal altamente cualificado.

El profesional técnico solicitado llevará a cabo las funciones de soporte tecnológico y logístico en el área de proteómica. Entre las tareas a realizar se incluyen, diseño experimental, extracción de proteínas, cuantificación de la muestra mediante fluorometría (Qubit, Invitrogen), o BSA, así como preparación de muestras para técnicas como electroforesis uni y bidimensional, DIGE, label free, marcaje con etiquetas isobáricas iTRAQ, TMT, etc.., modificaciones postraducionales, marcaje con aquapeptidos, paralelamente a la puesta a punto de nuevas metodologías de interés para los investigadores basadas en aproximaciones proteómicas. Por otro lado, se encargara del análisis primario de resultados mediante diferentes software.
Constitución de la Red andaluza para la realización de ensayos clínicos en enfermedades infecciosas ANCRAID (Andalusian Network for Clinical Research in Infectious Diseases)
Las enfermedades infecciosas son un área prioritaria en la investigación de nuevos fármacos y técnicas diagnósticas, especialmente en relación con las resistencias bacterianas, infecciones emergentes y re-emergentes e infecciones virales. Justo con esto, la existencia de un alto número de grupos de investigación en este área en Andalucía con liderazgo nacional e internacional y experiencia en la investigación colaborativa conjunta es una oportunidad única para la formación de una Red multidisciplinar que facilite la captación de ensayos y posibilite la realización de ensayos independientes. Para ello, la Red que se propone integra Grupos de investigadores especialistas (de E. Infecciosas/Medicina Interna y Microbiología de 15 hospitales, más otros especialistas incluyendo Farmacología Clínica, Cuidados Críticos, Pediatría, Hematología, Dermatología y servicios quirúrgicos, con participación de preventivistas y enfermería en los Grupos), más 4 centros de Atención Primaria. El objetivo genérico es aumentar significativamente la captación de ensayos clínicos en el área de las enfermedades infecciosas con financiación de promotores externos, mejorando la captación de recursos y facilitando el acceso a los mismos a los ciudadanos andaluces, y que facilite la realización de ensayos clínicos independientes liderados por investigadores andaluces. Se trata de constituir una red flexible y ágil que funcione como ventanilla única para las empresas y CRO, facilitando los procesos y resultados. Esto se realizará mediante (a) una estrategia que incluye un análisis de situación y mejora de los centros en cuanto a sus capacidades y resultados en su participación en ensayos, así como de las estructuras de apoyo, con un plan de mejora acordado con los centros; (b) un plan de comunicación interno y externo, para dar a conocer la Red a las CRO y empresas promotoras; (c) un plan de formación; (d) evaluaciones continuas de resultados y propuestas de mejora; y (e) un plan de sostenibilidad. Las tareas, hitos y entregables se han desarrollado de forma que puedan alcanzarse los objetivos, con indicadores precisos de resultados
el tratamiento farmacológico del ictus isquémico en la fase aguda. Este primer programa terapéutico en el campo del ictus tiene como hitos clave: el desarrollo de la formulación final del compuesto o producto farmacéutico con el que se van a desarrollar los estudios de validación; completar el estudio principal de toxicidad en primates, para demostrar que es seguro ensayarlo en humanos; la realización de ensayos clínicos en voluntarios sanos o Fase I (First-in-human), en 2018, para evaluar parámetros de seguridad y farmacocinética en humanos; y la prueba de concepto clínica o Fase IIa, entre 2019 y 2020, en la que se pretende evaluar seguridad y eficacia en pacientes de ictus. Es por ello que, tanto los estudios pivotales en primates como los ensayos clínicos en Fase I y Fase II, son los ejes centrales de esta propuesta.
RESUMEN

Los análogos de platino, particularmente cisplatino y carboplatino, se encuentran entre los agentes quimioterápicos de uso más extendido en oncología y tienen una demostrada actividad clínica en el tratamiento en primera línea de una amplia variedad de tumores, incluidos cáncer de tipo germinal testicular, ginecológico, pulmonar, urotelial, gastroesofágico y de cabeza y cuello, entre otros. A pesar de la consistente respuesta inicial, muchos tumores desarrollan resistencia al tratamiento con platino por mecanismos que suelen consistir en una disminución de la concentración intracelular del fármaco, un incremento de la capacidad reparativa del DNA o la inhibición de las vías de muerte celular. En este proyecto proponemos estudiar la implicación de los sistemas de ubiquitín ligasa SCFFBXW7 y SCFbTRCP en el control de la degradación de proteínas relevantes en la respuesta al tratamiento con cisplatino, o cisplatino más paclitaxel, y su papel en la adquisición de resistencia. Evaluaremos la combinación de cisplatino con inhibidores de estos sustratos que puedan superar los mecanismos de resistencia. También se estudiará el balance entre apoptosis y autofagia en la respuesta a cisplatino, dado que la autofagia puede mediar resistencia. Comprobaremos el papel que pueden tener los sustratos de FBXW7 y bTRCP en la regulación del flujo autofágico. Finalmente analizaremos las correlaciones entre los niveles de expresión de FBXW7 y bTRCP y sus sustratos, particularmente el complejo MRN (MRE11, RAD50, NBS1) y proteínas asociadas implicadas en reparación del DNA, en muestras clínicas de pacientes tratados con análogos de platino, con el propósito de identificar biomarcadores predictivos.