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El sistema de corrección de emparejamientos erróneos (mismatch repair, MMR) es un sistema casi ubicuo en la naturaleza. Este sistema elimina postreplicativamente las bases desapareadas en el ADN. Su pérdida produce consecuencias muy importantes en la estabilidad genómica y en la evolución, incluyendo altas tasas de mutación y la rotura de la barrera genética entre especies. A pesar de su importancia capital, está ausente en algunas arqueas y bacterias, incluyendo las especies de Mycobacterium (no se han encontrado ortólogos a las proteínas principales MutS y MutL). Sin embargo, estas especies exhiben tasas de mutación similares a otras bacterias con un sistema MMR activo, lo que sugiere la existencia de un sistema MMR alternativo todavía no descubierto. Nuestros resultados preliminares han desvelado la existencia de un nuevo gen antimutador en M. smegmatis, mutAc, cuya actividad celular y genética es idéntica a la del sistema MMR canónico (fenotipo hipermutador, espectro mutacional y aumento en la tasa de recombinación de secuencias de DNA divergentes pero no la de 100% idénticas), aunque no posee homología estructural alguna con éste. Además, nuestros estudios preliminares sobre la distribución de MutAc y MutS-L entre todos los genomas secuenciados, sugieren fuertemente que ambos sistemas son prácticamente exclusivos en la naturaleza (>99% de los organismos poseen uno u otro), como es esperable para aquellos que realizan exactamente la misma función. Un artículo recientemente publicado que describe una actividad endonucleasa específica sobre mismatches in vitro para un ortólogo de MutAc en una arqueobacteria, refuerza nuestra hipótesis de la existencia de una ruta alternativa para la corrección de mismatches en micobacterias. Adicionalmente, tenemos datos que indican que mutantes mutAc en Streptomyces coelicolor produce igualmente un fenotipo hipermutador, lo que demostraría la generalidad de la actividad de MutAc.
Finalmente, nuestros primeros estudios sobre la existencia de polimorfismos de mutAc en cepas naturales de M. tuberculosis, realizados explorando las bases de datos existentes, sugieren fuertemente la existencia de cepas hipermutables, afectadas en este sistema de reparación, en aislados clínicos de este patógeno. Teniendo en cuenta todos estos datos, nuestro grupo se encuentra en una posición priviligeada para caracterizar completamente este nuevo sistema de reparación a nivel genético, celular y bioquímico.
El objetivo principal del proyecto es caracterizar genética y bioquímicamente un nuevo sistema MMR en la naturaleza, usando como organismo modelo M. smegmatis. Objetivos secundarios: i) demostrar completamente la generalidad del sistema en otros microorganismos como S. coelicolor, M. tuberculosis y una arquea como H. Salinarum; ii) analizar bioinformáticamente la distribución y filogenia del sistema entre los organismos con genoma secuenciado, su origen evolutivo y su relación, si existe, con el MMR canónico; iii), buscar y characterizar los polimorfismos del gen mutAc y sus partners (una vez caracterizados en M. smegmatis) en genomas de cepas clínicas de M. tuberculosis, para demostrar la existencia de cepas hipermutadoras en este patógeno; iv) como objetivo adicional trataremos de comenzar la purificación de las proteínas y la reconstrucción del sistema (MutAc y sus partners) para caracterizar completamente su actividad in vitro.
1. El objeto es la contratación, en centros del ámbito del SNS, de doctores recién titulados en el campo de las ciencias y tecnologías de la salud, para perfeccionar su formación.
2. Con estos contratos se pretende:
a) Incentivar la participación del personal investigador que desempeña actividades asistenciales en el SNS y promover la incorporación de jóvenes investigadores al Sistema Español de Ciencia, Tecnología e Innovación.
b) Promover la carrera profesional de los investigadores en ciencias y tecnologías de la salud en los centros del ámbito del SNS.
c) Reforzar la capacidad de los grupos de investigación a los que se incorporen los contratados.

se incorpora a la línea de investigación ?Marcadores genéticos, transcriptómicos y proteómicos relacionados con la evolución del hepatocarcinoma, co-morbilidades y respuesta a los tratamientos?.

El sub-proyecto a desarrollar por la candidata identificará el tipo y características moleculares de las VE secretadas como
consecuencia de los tratamientos (tacrólimus, sirolimus, everolimus y sorafenib), en función del grado de diferenciación celular y
perfil genético de p53, y bajo condiciones de estrés oxidativo/nitrosativo en relación con la señal de muerte/proliferación celular,
migración e invasividad celular
1. El objeto es la contratación, en centros del ámbito del SNS, de doctores recién titulados en el campo de las ciencias y tecnologías de la salud, para perfeccionar su formación.
2. Con estos contratos se pretende:
a) Incentivar la participación del personal investigador que desempeña actividades asistenciales en el SNS y promover la incorporación de jóvenes investigadores al Sistema Español de Ciencia, Tecnología e Innovación.
b) Promover la carrera profesional de los investigadores en ciencias y tecnologías de la salud en los centros del ámbito del SNS.
c) Reforzar la capacidad de los grupos de investigación a los que se incorporen los contratados.

1- Identificación y caracterización de genes con relevancia terapéutica en cáncer.
2- Establecimiento de causalidad en iniciación y progreso del proceso tumoral.
3- Validación de nuevas dianas terapéuticas que pudieran servir de base para la identificación de nuevos
compuestos antitumorales.
El objeto de esta convocatoria es la contratación de profesionales que hayan superado la Formación Sanitaria Especializada (en adelante, FSE), para el desarrollo de un plan de formación en investigación en ciencias y tecnologías de la salud.
Con esta actuación se pretende:
a) Promover la capacitación en investigación de los profesionales sanitarios que hayan terminado el periodo de FSE regulado para Médicos, Farmacéuticos, Químicos, Biólogos, Bioquímicos, Psicólogos Clínicos, Radiofísicos Hospitalarios y personal de Enfermería, para incrementar la masa crítica de facultativos especialistas-investigadores, considerados claves en la investigación traslacional, contribuyendo así al acercamiento entre la investigación biomédica y la práctica clínica.
b) Promover la incorporación de jóvenes investigadores al Sistema Español de Ciencia, Tecnología e Innovación.
c) Favorecer la investigación orientada al paciente y a la población, fundamentalmente en las especialidades clínicas con una menor masa crítica de investigadores en el ámbito del SNS, a través de actividades de transferencia.

Patología Neurovascular
El objeto de esta convocatoria es la contratación de profesionales que hayan superado la Formación Sanitaria Especializada (en adelante, FSE), para el desarrollo de un plan de formación en investigación en ciencias y tecnologías de la salud.
Con esta actuación se pretende:
a) Promover la capacitación en investigación de los profesionales sanitarios que hayan terminado el periodo de FSE regulado para Médicos, Farmacéuticos, Químicos, Biólogos, Bioquímicos, Psicólogos Clínicos, Radiofísicos Hospitalarios y personal de Enfermería, para incrementar la masa crítica de facultativos especialistas-investigadores, considerados claves en la investigación traslacional, contribuyendo así al acercamiento entre la investigación biomédica y la práctica clínica.
b) Promover la incorporación de jóvenes investigadores al Sistema Español de Ciencia, Tecnología e Innovación.
c) Favorecer la investigación orientada al paciente y a la población, fundamentalmente en las especialidades clínicas con una menor masa crítica de investigadores en el ámbito del SNS, a través de actividades de transferencia.

El objetivo fundamental del programa es formar a la candidata de manera completa y excelente en metodología y aplicabilidad de
la investigación clínica y epidemiológica de alto nivel orientado al control, diagnóstico y consejo terapeútico.
Para ello, se establecen como objetivos prioritarios de este programa:
a) Adquisición de las habilidades y conocimientos para la caracterización de determinantes de resistencia conocidos y para el
diseño del análisis molecular de nuevos mecanismos de resistencia antibiótica.
b) Formación de la candidata en investigación en epidemiología clínica y molecular de microorganismos resistentes, orientada a
su capacitación para el diseño de estudios de investigación y programas de vigilancia, a fin de implementar medidas de control
adecuadas a diferentes escenarios epidemiológicos.
c) Formación de la candidata en nuevas técnicas moleculares para el diagnóstico clínico y la epidemiología molecular.
d) Desarrollo metodológico de proyectos de investigación clínica y básica en el campo de las enfermedades infecciosas y la
microbiología.
e) Formación en la elaboración de guías de práctica clínicas y documentos de consenso.
El objeto de esta convocatoria es la contratación de profesionales que hayan superado la Formación Sanitaria Especializada (en adelante, FSE), para el desarrollo de un plan de formación en investigación en ciencias y tecnologías de la salud.
2. Con esta actuación se pretende:
a) Promover la capacitación en investigación de los profesionales sanitarios que hayan terminado el periodo de FSE regulado para Médicos, Farmacéuticos, Químicos, Biólogos, Bioquímicos, Psicólogos Clínicos, Radiofísicos Hospitalarios y personal de Enfermería, para incrementar la masa crítica de facultativos especialistas-investigadores, considerados claves en la investigación traslacional, contribuyendo así al acercamiento entre la investigación biomédica y la práctica clínica.
b) Promover la incorporación de jóvenes investigadores al Sistema Español de Ciencia, Tecnología e Innovación.
c) Favorecer la investigación orientada al paciente y a la población, fundamentalmente en las especialidades clínicas con una menor masa crítica de investigadores en el ámbito del SNS, a través de actividades de transferencia.

completar la formación clínica con una formación básica que permita integrar el conocimiento molecular del cáncer en la práctica clínica
1. El objeto de esta convocatoria es la contratación de profesionales que hayan superado la Formación Sanitaria Especializada (en adelante, FSE), para el desarrollo de un plan de formación en investigación en ciencias y tecnologías de la salud.
2. Con esta actuación se pretende:
a) Promover la capacitación en investigación de los profesionales sanitarios que hayan terminado el periodo de FSE regulado para Médicos, Farmacéuticos, Químicos, Biólogos, Bioquímicos, Psicólogos Clínicos, Radiofísicos Hospitalarios y personal de Enfermería, para incrementar la masa crítica de facultativos especialistas-investigadores, considerados claves en la investigación traslacional, contribuyendo así al acercamiento entre la investigación biomédica y la práctica clínica.
b) Promover la incorporación de jóvenes investigadores al Sistema Español de Ciencia, Tecnología e Innovación.
c) Favorecer la investigación orientada al paciente y a la población, fundamentalmente en las especialidades clínicas con una menor masa crítica de investigadores en el ámbito del SNS, a través de actividades de transferencia.

formar al candidato en la metodología necesaria para el estudio de los procesos de adaptación que se dan en las bacterias durante el proceso infeccioso y durante la generación de resistencias a los antibióticos.
El objeto de esta convocatoria es la contratación de profesionales que hayan superado la Formación Sanitaria Especializada (en adelante, FSE), para el desarrollo de un plan de formación en investigación en ciencias y tecnologías de la salud.
Con esta actuación se pretende:
a) Promover la capacitación en investigación de los profesionales sanitarios que hayan terminado el periodo de FSE regulado para Médicos, Farmacéuticos, Químicos, Biólogos, Bioquímicos, Psicólogos Clínicos, Radiofísicos Hospitalarios y personal de Enfermería, para incrementar la masa crítica de facultativos especialistas-investigadores, considerados claves en la investigación traslacional, contribuyendo así al acercamiento entre la investigación biomédica y la práctica clínica.
b) Promover la incorporación de jóvenes investigadores al Sistema Español de Ciencia, Tecnología e Innovación.
c) Favorecer la investigación orientada al paciente y a la población, fundamentalmente en las especialidades clínicas con una menor masa crítica de investigadores en el ámbito del SNS, a través de actividades de transferencia.

Las líneas de investigación prioritarias son las siguientes:
1. Resistencias microbianas: Incluye el estudio de las infecciones por bacterias multirresistentes, hospitalarias o
comunitarias, causadas por Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Streptococcus pneumoniae y
Enterobacteriaceas, entre otras.
2. Infecciones víricas y fúngicas. Incluye las causadas por virus influenza, citomegalovirus y adenovirus, en pacientes
inmunocompetentes e inmunodeprimidos, específicamente los receptores de trasplante de órgano sólido y de
progenitores hematopoyéticos, y los pacientes hematológicos.
3. Optimización del uso de antimicrobianos.
El objeto de esta convocatoria es la contratación de doctores de acreditada trayectoria investigadora en centros del ámbito del SNS, incluyendo, en su caso, la financiación de un proyecto de investigación.
Con estos contratos se pretende:
a) Aumentar el número de investigadores en ciencias y tecnologías de la salud a tiempo completo en las instituciones del SNS, para incrementar el potencial de conocimiento transferible hacia la práctica clínica.
b) Promover la carrera profesional de los investigadores en biomedicina y ciencias de la salud en los centros del ámbito del SNS.

La línea de investigación desarrollada por el candidato versa sobre el diseño, desarrollo y validación clínica
de nuevas aproximaciones para la prevención, tratamiento y diagnóstico de las infecciones producidas por
bacterias multirresistentes.
1. Desarrollo preclínico de vacunas profilácticas frente a bacterias multirresistentes
2. Desarrollo preclínico de inmunoterapias para el tratamiento de infecciones producidas por bacterias
multirresistentes.
3. Desarrollo y validación clínica de métodos de diagnóstico rápido para bacterias multirresistentes.
El objetivo general es adquirir una impresora 3D de alta precisión que posibilite la investigación en biomodelos en alta resolución y
en nuevos materiales, para que el Fab_Lab_HUVR se posicione como referencia en investigación, sistemas de soporte a la decisión
clínica, entrenamiento, simulación y guiado de intervencionismo quirúrgico basado en tecnologías de prototipado rápido y ciencia de
los materiales.
La implantación de la nueva tecnología, tal como se ha hecho siempre desde la creación del Fab_Lab_HUVR se realizará desde
una perspectiva de sostenibilidad del servicio sanitario público, y de accesibilidad para todos los investigadores y demás agentes del
sistema.
La adquisición de esta tecnología posibilitará alcanzar los siguientes objetivos específicos:
Aumentar la precisión y en general la calidad de la impresión. Investigar con biomodelos en materiales biocompatibles, aptos para
ser introducidos en el campo quirúrgico (guías de osteotomía, referencias intraoperatorias, etc.). Investigar con biomodelos con
materiales aptos para ser utilizados como implantes temporales o definitivos (craneoplastias, espaciadores de rodilla, etc.).
Investigar en biomodelos complejos que incorporan distintas texturas y materiales. Abrir nuevas líneas de investigación con las
diferentes especialidades clínicas. Investigar en Biomodelos reabsorbibles con la posibilidad de impregnación de fármacos con
materiales aptos para ser introducidos en el cuerpo.
Organización

El Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla proporciona servicios avanzados de Diseño asistido por computador (CAD) y prototipado rápido (impresión 3D) así como servicios en tecnologías de la información y comunicación (TIC) aplicadas al campo de la Medicina en su Laboratorio de Fabricación Digital (Fab_Lab_HUVR), dependiente del Grupo de Innovación Tecnológica del centro.
Los biomodelos físicos 3D personalizados para uso médico y quirúrgico que proporciona el Fab_Lab_HUVR ofrecen la posibilidad de disponer de un modelo físico del paciente que permite guiar la planificación de la cirugía y acercar al clínico el diseño o planificación virtual a la realidad de cada paciente. El beneficio de tener un biomodelo del paciente a escala 1:1 es que se obtiene un mejor conocimiento de la forma, tamaño y distribución tridimensional del área anatómica en la que van a trabajar a fin de poder responder con la mayor precisión posible a cuestiones relativas a la planificación quirúrgica, al ajuste del tamaño y la forma de los dispositivos que se piensan utilizar, a los sistemas de anclaje necesarios y su localización, a las vías de abordaje quirúrgico, etc. Además de estas utilidades, los biomodelos virtuales y obtenidos por prototipado rápido pueden ser utilizados en el diseño de instrumentos médicos ergonómicos o componentes de diferentes dispositivos médicos.
El objeto de esta convocatoria es la contratación de personal facultativo con experiencia en investigación en ciencias y tecnologías de la salud, en los centros asistenciales del SNS que forman parte de los IIS. Con estos contratos se pretende:
a) Aumentar la masa crítica de facultativos que simultanean actividades clínico-asistenciales y de investigación para reforzar la capacidad de traslación del conocimiento a los pacientes y de generar hipótesis de investigación desde la práctica asistencial.
b) Favorecer la investigación orientada al paciente y a la población a través de actividades de transferencia.
c) Contribuir a la consolidación del componente investigador en la carrera profesional del personal del SNS.

La propuesta emitida promueve la integración de la candidata a la Unidad de Trastornos del Movimiento
(UTM) del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS)- Hospital Universitario Virgen del Rocío (HUVR). Con ello
capacitaría al centro con una profesional con un perfil dual, clínico e investigador, con formación y experiencia en el
ámbito aplicado a enfermedades que cursan con trastornos del movimiento (TM). La candidata se incorporaría a la
actividad asistencial específica desarrollada por la UTM en el área hospitalaria así como con la ejecución de su
actividad investigadora en el laboratorio que dicho grupo posee en el IBiS
La escasez de marcadores moleculares de la evolución del hepatocarcinoma (HCC), co-morbilidades y la respuesta
terapéutica hace que la detección precoz sea la variable más relevante para conseguir beneficio terapéutico, reducción de la
recurrencia tumoral e incremento de la supervivencia de los pacientes. El desarrollo del HCC en un contexto de cirrosis
hepática de etiología y co-morbilidades variadas asociadas a un alto componente pro-inflamatorio, estrés oxidativo/nitrosativo
y ciclos de muerte/proliferación celular se han relacionado con alteraciones genéticas/epigenéticas que promueven una
elevada variabilidad clonal y progresión del tumor en términos de transición epitelio-mesenquimal, diseminación y resistencia
a los tratamientos. El proyecto evaluará la heterogeneidad molecular y dinamismo de las células tumorales como consecuencia
de su evolución molecular, co-morbilidades y presión terapéutica mediante la identificación de marcadores genéticos,
transcriptómicos y proteómicos relacionados con p53, muerte/proliferación celular, y las aberraciones genéticas más
prevalentes en el HCC evaluados en el plasma y exosomas, y la presencia de células tumorales circulantes en pacientes con
HCC. Los cambios moleculares prospectivos de las variables, y su relación con los del tumor primario, tendrán valor para la
identificación de subclones, influencia de las co-morbilidades y la respuesta a los tratamientos. El proyecto incluye estudios in
vitro con diversas líneas tumorales procedentes de pacientes con HCC (PI13/0021), que junto con otras comerciales con
diversos grados de diferenciación celular y perfil genético de p53, serán utilizadas en cultivo 2-D y 3-D para determinar el
efecto de los fármacos en estudio bajo condiciones de estrés oxidativo/nitrosativo sobre las alteraciones de la secreción y
perfil molecular de las vesículas extracelulares en relación con la muerte/proliferación, migración e invasividad celular.
1. Evaluar la relación entre distintas variables asociadas a agresividad de los AH, invasión, tamaño,
proliferación, recidiva y resistencia a análogos de somatostatina (en AH productores de GH) y la actividad
de las rutas de hipoxia HIF y PI3K/AKT con el fin de obtener marcadores de riesgo y valor pronóstico.
Objetivos secundarios.Correlación con vascularización de los adenomas hipofisarios. Identificación de
posibles patrones de acumulación de estas proteínas respecto a los vasos sanguíneos. Correlación con
expresión de receptores de somatostina.
2. Determinar si la activación de las ruta de hipoxia HIF y PI3K/AKT induce formación de AH en modelos
animales transgénicos.
3. Evaluar el efecto de la activación de la ruta de hipoxia HIF sobre viabilidad y proliferación tumoral así
como resistencia a análogos de somatostatina (sólo en AH productores de GH) en cultivos primarios de
AH humanos.
4. Evaluar el efecto de inhibidores de la ruta PI3K/AKT en viabilidad y proliferación celular en cultivos
primarios de AH humanos. Objetivos secundarios. Evaluar el posible papel de la ruta de hipoxia HIF en los
efectos de estos inhbidores. Evaluar el efecto aditivo de inhibidores de la ruta PI3K/AKT y análogos de
somatostatina en AH productores de GH.
Dado que no existen grandes ensayos de campo aleatorizados de prevención primaria que hayan demostrado que una
pérdida de peso, mantenida a largo plazo, mediante dieta hipocalórica y aumento de la actividad física disminuya el riesgo de
enfermedad cardiovascular (ECV) en individuos con síndrome metabólico, se diseñó el estudio PREDIMED-PLUS, un ensayo
de prevención primaria cardiovascular que ya ha aleatorizado a más de 4000 participantes. En el presente proyecto se
pretende completar el reclutamiento de 6000 participantes para el año 2016 y obtener una mediana de seguimiento >3 años
para el 2019. Objetivo: Determinar la eficacia de una intervención intensiva de pérdida de peso basada en una dieta
mediterránea (DM) tradicional hipocalórica, actividad física y soporte conductual, en comparación con cuidados habituales
(control) sobre: 1) eventos cardiovasculares finales y eventos asociados; 2) adiposidad, factores de riesgo cardiovascular,
estado cognitivo y calidad de vida. Metodología: Ensayo controlado aleatorizado, multicéntrico, de dos grupos paralelos en
una muestra de 6000 hombres y mujeres de 55-75 años de edad con síndrome metabólico, comparando dos intervenciones:
a) intensiva sobre el estilo de vida con una DM hipocalórica, promoción de la actividad física y soporte conductual, b) no
intensiva con recomendaciones de DM siguiendo los consejos médicos habituales. Al año y tres años de intervención se
evaluarán diferencias entre grupos en los cambios en: a) peso corporal y adiposidad, b) marcadores clásicos y emergentes de
riesgo cardiovascular; c) calidad de vida, estado cognitivo y síntomas de depresión; d) función renal y hepática; e) adherencia
a la intervención dietética, f) actividad física; g) alteraciones del electrocardiograma; h) medicación.
Varias acuaporinas (AQPs; proteínas que median el paso transcelular de agua) se expresan en los
plexos coroideos (PCs) y tejido ependimario (TE) participando en la producción del líquido
cefalorraquídeo (LCR) y posiblemente en la fisiopatología de las hidrocefalias (HC). El hallazgo de que
animales expuestos a hipoxia (Hx) sobreexpresan AQPs en los PCs y desarrollan ventriculomegalia
(VM), que se acentúa significativamente con la edad; permite hipotetizar que la Hx y el envejecimiento
tienen una acción sinérgica que podría explicar, al menos en parte, el desarrollo de la HC del adulto. En
el presente proyecto se pretende valorar esta hipótesis usando ratones silvestres y ?knock out? de
AQP1 y AQP4, jóvenes y envejecidos, en normoxia e Hx; mediante el análisis en las diferentes
condiciones experimentales de: i) la expresión de AQPs en los PCs y TE por inmunohistoquímica y RTqPCR,
ii) la producción de LCR y la presión intracraneal (PIC) por cánulas intracerebrales, iii) el tamaño
ventricular por resonancia magnética (RM), y iv) el estado cognitivo y motor por estudios de
comportamiento. Además, en pacientes con diferentes tipos de HC, se estudiarán los niveles de AQPs
y otras proteínas en LCR para identificar biomarcadores diagnósticos y/o pronósticos. Por último, en los
modelos animales antes mencionados, se analizará la eficacia de fármacos que afectan a la función de
las AQPs como nueva estrategia terapéutica en el tratamiento de la HC.
OBJETIVOS:
I. Crear una base de datos de frecuencia variantes genéticas en población normal de etnia gitana española que sirva para: 1)
valorar la patogenicidad de variantes nuevas, 2) Determinar la frecuencia de portadores de variantes patogénicas de
herencia recesiva, identificando grupos de riesgo en los que, en un segundo plazo determinemos la rentabilidad de realizar
cribado de portadores para prevenir la ocurrencia de estas enfermedades.
II. Identificación de mutaciones causantes de enfermedades neuromusculares en gitanos
El objetivo general del proyecto es equiparar a la población gitana con otras poblaciones que ya disponen de estas
herramientas, para mejorar su salud.
METODO:
Recogeremos muestras de ADN de gitanos sanos no relacionados a través de asociaciones vecinales y centros de salud.
Realizaremos secuenciación del exoma completo. Construiremos una base de datos que incluya el total de las variantes
identificadas con datos de frecuencia. Incluiremos datos de exomas aportados por grupos colaboradores. Haremos la
herramienta accesible. Realizaremos la caracterización molecular de pacientes gitanos con enfermedades genéticas, y
cuando proceda, estudios de haplotipo para identificar mutaciones fundadoras.
Defectos en el brazo innato de la inmunidad tienen importantes implicaciones deletéreas en la infección por VIH. Estos defectos se caracterizan por una inflamación sistémica de bajo grado asociada con la aparición de enfermedades relacionadas con la edad, los denominados, eventos no SIDA, (por ej.: eventos cardiovasculares) principal causa de mortalidad en los pacientes bajo tratamiento antirretroviral (cART). Las células plasmacitoides dendríticas (pDCs) han sido implicadas en el desarrollo de eventos cardiovasculares en la población general. Sin embargo, el papel de la pDCs en la aparición de eventos cardiovasculares en pacientes bajo cART y en la inmunopatogenia VIH en general es desconocido. Por tanto, el primer objetivo del proyecto será, usando un estudio caso-control, analizar si el recuento, fenotipo y función de las pDCs se asocian con la aparición de síndrome coronario agudo en pacientes bajo cART supresor. Este fallo en la regulación de la pDC ocurre en la mayoría de los pacientes, sin embargo, paradójicamente, una funcionalidad preservada de la pDC se ha asociado con el control espontáneo del virus en los ?controladores del VIH?. El segundo objetivo del proyecto será analizar
diferentes características fenotípicas y mecanismos funcionales de las pDCs asociados con diferentes fenotipos clínicos de progresión de la infección por VIH. Analizaremos el inmunofenotipado profundo de las pDCs, perfiles de expresión génica y análisis de vías de señalización intracelular, y mecanismos implicados en la función de las células T mediados por pDCs. Además, estudiaremos el tráfico intracelular delm VIH en las pDCs y el inmunofenotipo de la pDC en la microanatomía de tejido linfoide por histocitometría.
El dolor temporomandibular de origen miofascial es una condición frecuente e incapacitante, caracterizada por rigidez muscular y fatiga. El signo patognomónico es la presencia de puntos gatillo (PG) dolorosos de los músculos masticatorios. OBJETIVOS: Desarrollo de un programa de manejo de pacientes con síndrome de dolor miofascial (SDM) témporo-mandibular con una técnica no testada previamente en los músculos masticatorios. Se valorará la eficacia de la punción muscular de PG en el músculo pterigoideo lateral (MPL) con electrolisis percutánea intratisular (EPI) en comparación con la punción seca profunda (PSP) y placebo, con control mediante estudio de electromiografía. DISEÑO: Estudio controlado, aleatorizado, paralelo y ciego para el evaluador. La metodología corresponde a un ensayo clínico con asignación aleatoria a tres grupos: punción con EPI, PSP y placebo. La variable principal de valoración será la reducción significativa del dolor y la función muscular en el tiempo. Se valorará secundariamente la mejora de las limitaciones para la actividad diaria, consumo de analgésicos, evaluación del investigador con respecto a la evolución de la enfermedad y tolerancia al tratamiento. SUJETOS DE ESTUDIO: Se incluirán 90 casos con SDM (6-12 meses de evolución), de componente miógeno, que presenten PG en el MPL y limitación funcional en la movilidad mandibular.
El hallazgo de IgG anti-Acuaporina-4 (AQP4) en el suero de pacientes con Neuromielitis Óptica(NMO),
enfermedad inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central(SNC), ha mejorado de manera crítica el
diagnóstico de esta enfermedad y ha permitido distinguirla de la Esclerosis múltiple (EM). Recientemente se ha
encontrado que un subgrupo de pacientes con esta enfermedad y otros procesos desmielinizantes del espectro de la
NMO (NMOsd) resultan seronegativos para anticuerpos anti-AQP4 pero presentan anticuerpos anti-Acuaporina-1
(AQP1) o frente a la glicoproteína de la mielina de los oligodendrocitos(MOG). El objetivo primario de nuestro
Proyecto consiste en desarrollar un ensayo de diagnóstico para el NMOsd, de alta sensibilidad, especificidad y que
sea cuantitativo basado en la reacción específica de AQP4, AQP1 y MOG, con los anticuerpos presentes en el
suero de los pacientes mediante ensayos de inmunodetección en células transfectadas que sobreexpresen estas
proteínas. Seguiremos la evolución a lo largo del tiempo de dichos anticuerpos en suero, evaluando su correlación
con la actividad. La etiología de esta entidad se desconoce, considerándose posible la participación de factores
genéticos y ambientales. En este sentido, pretendemos analizar su posible componente genético mediante la
secuenciación y análisis de expresión de los genes AQP4, AQP1 y MOG.
Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae se encuentran entre los agentes etiológicos más frecuentes en neumonías y bacteriemias nosocomiales. El importante incremento de resistencias antimicrobianas, con aparición de cepas multirresistentes (MDR), y la reducción de antibióticos efectivos, ha llevado a la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas, incluidas las no antimicrobianas, entre las que se encuentra el uso de lisofosfatidilcolina (LPC). La estimulación del sistema inmune para frenar la evolución de la infección podría ser una alternativa terapéutica adyuvante del tratamiento antibiótico. Estudios anteriores de nuestro grupo demuestran en modelos experimentales murinos de sepsis y neumonía, que el uso de LPC, un factor quimioatrayente inmunomodulador, como tratamiento preventivo con una sola dosis y en combinación con: i) imipenem, tigeciclina o colistina frente a las infecciones por A. baumannii MDR y ii) imipenem, ceftazidima o colistina frente a las infecciones causadas por P. aeruginosa MDR redujo la carga bacteriana en tejidos y la bacteriemia, y aumentó la supervivencia de ratones. Sin embargo, no existen estudios que hayan evaluado su uso como tratamiento en múltiples dosis y en combinación con antibióticos frente a A. baumannii, así como P. aeruginosa y K. pneumoniae productoras de carbapenemasas.

El objetivo general de este proyecto es evaluar la eficacia terapéutica de LPC, como tratamiento en múltiples dosis en monoterapia y combinado con antibióticos, en modelos experimentales murinos de sepsis peritoneal y neumonía causados por A. baumannii, así como P. aeruginosa y K. pneumoniae productoras de carbapenemasas. Los objetivos específicos son: i) Evaluar la eficacia in vivo de LPC en el tratamiento con múltiples dosis en monoterapia y combinado con imipenem, tigeciclina o colistina en los modelos de sepsis peritoneal y de neumonía causadas por dos cepas de A. baumannii, una sensible a los tres antimicrobianos y la segunda resistente a imipenem y tigeciclina y sensible a colistina, ii) Evaluar la eficacia in vivo de LPC en el tratamiento con múltiples dosis en monoterapia y combinado con imipenem, ceftazidima o colistina en los modelos de sepsis diseminada y de neumonía causadas por dos cepas de P. aeruginosa, una sensible a los tres antimicrobianos y la segunda resistente a imipenem y ceftazidima y sensible a colistina, y iii) Evaluar la eficacia in vivo de LPC en el tratamiento con múltiples dosis en monoterapia y combinado con imipenem, fosfomicina o colistina en los modelos de sepsis diseminada y de neumonía causadas por dos cepas de K. pneumoniae, una sensible a los tres antimicrobianos y la segunda resistente a imipenem y fosfomicina y sensible a colistina.
OBJETIVOS
Objetivos generales:
1. Caracterizar los fenotipos hematopoyéticos, inmunológicos, neurológicos y conductuales de ratones trasplantados con progenitores hematopoyéticos de ratones donantes de distintas edades.
2. Analizar el sistema nervioso central de un modelo en ratón de neurodegeneración por deleción específica de tejido catecolaminérgico del complejo II mitocondrial (TH-SDHD; Diaz-Castro et al., 2012) tras haber sido sometido a trasplante hematopoyético.
3. Caracterizar el sistema hematopoyético en pacientes trasplantados con progenitores hematopoyéticos de donantes de mayor edad para confirmar que el injerto mantiene la edad biológica del donante y, con ello, las alteraciones funcionales asociadas al envejecimiento.

Objetivos experimentales:
a) Análisis de la hematopoyesis: En modelos murinos y pacientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos.
b) Estudio de la función inmunitaria. Estudios funcionales de respuesta inmunitaria tanto en los modelos murinos como en los pacientes.
c) Caracterización de la estructura e integridad cerebral. Morfología y propiedades inmunohistoquímicas en cerebro de ratón.
d) Pruebas de comportamiento. Actividad motora y cognitiva en ratones.
 
Debido al importante incremento de resistencias antimicrobianas de Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae, el desarrollo de alternativas terapéuticas no antimicrobianas, las cuales puedan utilizarse junto a los escasos, y no óptimos, antimicrobianos disponibles tales como colistina, se ha convertido en una necesidad urgente. En esta línea, una alternativa terapéutica adyuvante del tratamiento antibiótico, para infecciones nosocomiales causadas por estos patógenos multirresistentes y panresistentes puede ser la disregulación de la pared celular bacteriana. Estudios preliminares de nuestro grupo demuestran que el uso de la oxiclozanida, un fármaco antihelmíntico desregulador de la membrana bacteriana, aumentó la actividad de colistina frente a cepas estándares y clínicas de A. baumannii, P. aeruginosa y K. pneumoniae productoras de carbapenemasas usando el ensayo de microdilución.
El objetivo general del proyecto es evaluar la eficacia terapéutica de oxiclozanida, como tratamiento combinado con colistina, en modelos experimentales murinos de sepsis peritoneal y neumonía causados por A. baumannii, P. aeruginosa y K. pneumoniae productoras de carbapenemasas sensibles y resistentes a colistina. Los objetivos específicos son: i) Estudiar in vitro el efecto sinérgico de oxiclozanida en combinación con colistina frente a cepas de A. baumannii, P. aeruginosa y K. pneumoniae, ii) Analizar in vitro el efecto de la oxiclozanida sobre el perfil de las proteínas de la membrana externa de cepas de A. baumannii, P. aeruginosa y K. pneumoniae, iii) Determinar el mecanismo de acción de la oxiclozanida en cepas de cepas de A. baumannii, P. aeruginosa y K. pneumoniae, y iv) Evaluar la eficacia in vivo de oxiclozanida en el tratamiento combinado con colistina en los modelos de sepsis diseminada y de neumonía causadas por cepas de A. baumannii, P. aeruginosa y K. pneumoniae.
Objetivos: Evaluar si el tratamiento de Fisioterapia en disfunciones del suelo pélvico(SP), identificado mediante ecografía
transperineal 3/4D(ET3-4D), en el postparto mejora el tono y funcionalidad del SP.
Diseño: Estudio post-autorización, prospectivo, longitudinal de intervención randomizado
Ámbito: Partos a término en el Hospital Universitario de Valme. Sevilla
Sujetos de estudio: Puérperas primíparas a término y con gestación sin complicaciones, que presentan lesión del SP,
identificadas mediante ET3-4D, a las que se randomizan entre tratamiento fisioterápico del SP y no tratamiento.
Variables: Variable primaria:Valorar la mejoría en la contractilidad/tono, evaluada mediante manometría y.valorar la mejoría
anatómica del área del hiato genital, evaluada mediante ET3-4D. Variables secundarias:
Identificar la tasa de lesiones del MEA, estimar los cambios ecográficos en el MEA tras la rehabilitación. Analizar la mejora de
los síntomas asociados al prolapso orgánico pélvico y evaluar la mejora de la calidad de vida.
Análisis de los datos: Para detectar una diferencia de un 10% en la reducción del tamaño del hiato entre los grupos de
estudio (no intervenido/ intervenido) a los 6 meses de la intervención, considerando DS 10%,Error-alfa 5%, Error-beta 10%
(P90%) necesitamos 23 mujeres en cada grupo. Asumiendo una pérdida del 10% en el seguimiento, el tamaño final sería de
52 mujeres, 26 por grupo.
OBJETIVOS
1. Análisis mediante NGS para la identificación de genes asociados a HSCR.
1.1. NGS dirigida para la identificación de mutaciones en genes previamente descritos como asociados a HSCR y genes candidatos.
1.2. Secuenciación de exoma completo para la identificación de nuevos genes asociados a HSCR.
2. Estudio de la implicación de la de novo metiltransferasa DNMT3B y del factor de transcripción PAX6 en el desarrollo de HSCR.
2.1. Estudio de vías de señalización tras el silenciamiento de DNMT3B.
2.2. Estudio de expresión diferencial entre pacientes con HSCR y controles de los genes identificados como dianas de DNMT3B.
2.3. Identificación de los genes diana de PAX6 como posibles genes candidatos para la enfermedad.
3. Estudios de mecanismos epigenéticos en HSCR.
3.1. Metiloma y análisis del patrón de metilación de genes concretos implicados o candidatos para HSCR.
3.2. Estudio de regulación de la estructura de la cromatina y estado de las histonas, como proceso de regulación de la expresión de dichos genes.
3.3 Estudio de expresión diferencial entre HSCR y controles de lncRNA.
4. Análisis mediante NGS para la identificación de genes asociados a NMTC.
4.1. Secuenciación de exoma completo para la identificación de nuevos genes asociados a FNMTC.
4.2. Evaluación de los genes candidatos identificados para FNMTC mediante NGS en la cohorte de pacientes NMTC juveniles.
5. Estudios de expresión en el contexto de cáncer de tiroides.
5.1. Análisis del patrón de expresión en los distintos tipos de cáncer de tiroides.
6. Estudios epigenéticos en el contexto de cáncer de tiroides.
6.1. Metiloma y análisis del patrón de metilación de genes concretos implicados o candidatos en los distintos tipos de cáncer
de tiroides.
6.2. Análisis de expresión diferencial de lncRNA entre muestras patológicas y sanas.
Este proyecto incluye dos estudios relacionados cuyos objetivos son: (1) Identificar las variables relacionadas con
el manejo clínico que tienen impacto en el pronóstico de los pacientes con bacteriemia, que sirvan para
establecer recomendaciones y diseñar estudios de intervención específicos (estudio PRO-BAC), y (2) Identificar
marcadores genéticos de Escherichia coli y sus niveles de expresión en pacientes con bacteriemia causada por
este microorganismo que estén relacionados con la presentación en forma de sepsis grave y shock séptico que
sirvan para el diseño de técnicas diagnósticas y/o terapéuticas (estudio PRO-BAC-Ec). Para el estudio PRO-BAC
se realizará un estudio de cohortes prospectivo y multicéntrico en 28 hospitales españoles a lo largo de un año,
con inclusión de pacientes con bacteriemia clínicamente significativa. La variable resultado principal será la
mortalidad cruda hasta el día 30 y las variables de exposición principales, los aspectos específicos del manejo
clínico. Para el estudio PRO-BAC-Ec se llevará a cabo un estudio de casos y controles apareados y anidados en
la cohorte PRO-BAC, siendo elegibles todos los pacientes de esa cohorte con bacteriemia por E. coli; 101 casos
(pacientes con sepsis grave o shock al inicio) y 101 controles (pacientes sin sepsis grave o shock) se elegirán de
forma apareada en base a características basales de los pacientes, foco de la bacteriemia y tipo de adquisición.
Se realizará una secuenciación completa del genoma de los aislados para identificar genes asociados a la
presentación con sepsis grave o shock, y se realizará un análisis trascriptómico de los genes mas asociados a la
presentación grave en cepas seleccionadas portadoras estos genes, unas causantes de shock y otras no.
Objetivo primario: Evaluar el impacto que tiene la coinfección por VIH sobre el riesgo de aparición de complicaciones
hepáticas en pacientes portadores del VHC con fibrosis avanzada que alcanzan respuesta viral sostenida (RVS) tras el
tratamiento con antivirales de acción directa (AAD).
Diseño: Estudio ambispectivo multicéntrico de dos cohortes paralelas.
Sujetos de estudio: Pacientes reclutados en las cohortes GEHEP y HEPAVIR que cumplan los siguientes criterios: 1)
Haber recibido un régimen con uno o más AAD; 2) Haber logrado RVS 12 semanas después de la finalización del
tratamiento y 3) Presentar una rigidez hepática basal de más 9.5 KPa, en los tres meses anteriores al inicio del
tratamiento.
Seguimiento: A partir de la RVS (basal) se hará una revisión clínica y analítica semestral, con cribado y diagnóstico
de complicaciones según protocolo común predefinido. Medición de rigidez hepática en la RVS y anualmente después.
Variables y análisis de datos: La variable desenlace primaria del estudio será el tiempo hasta el desarrollo de una
complicación de la enfermedad hepática (descompensación hepática, hepatocarcinoma, requerimiento de trasplante
hepático o muerte de causa hepática). Variable explicativa principal: Infección por VIH. Se medirán como covariables
datos demográficos, clínicos, biológicos, virológicos y elastográficos que podrían tener impacto en la evolución de una
hepatopatía por VHC. La relación entre las variables explicativa principal y primaria se analizará mediante el test de logrank.
Se realizará una regresión de Cox para identificar los factores asociados de forma independiente con la
supervivencia libre de complicaciones hepáticas.
Los biomodelos-3D son copias de la anatomía de cada paciente fabricadas en material plástico creadas a partir de las
imágenes de Tomografía Axial Computarizada (TAC) mediante prototipado rápido.
OBJETIVOS:
Aplicar biomodelos 3D en pacientes con osteosarcoma y sarcoma de Ewing para: (1) perfeccionar la planificación
quirúrgica, (2) tener una referencia intraoperatoria de las resecciones y de la reconstrucción planificadas y (3) mejorar
la comunicación con los pacientes y familiares.
METODOLOGÍA:
Estudio prospectivo de 30 casos experimentales y 40 controles retrospectivos, de pacientes con sarcoma de Ewing y
osteosarcoma, derivados a la Unidad de Tumores Óseos de nuestro hospital para diagnóstico, quimioterapia, exéresis
tumoral y reconstrucción inmediata. A partir de la TAC se fabricarán los biomodelos 3D del tumor a escala 1:1. Se
evaluará el impacto clínico y la concordancia entre la planificación preoperatoria, los hallazgos intraoperatorios y los
resultados postoperatorios, así como la utilidad de los biomodelos para mejorar la comunicación médico-paciente.
Evaluar comparativamente la tasa de metástasis a distancia, recidivas locales y
supervivencia en función de los niveles de CTCs intraoperatorios, en pacientes con tumores de
páncreas y periampulares sometidos a diferentes técnicas de duodenopancreatectomía cefálica.
Metodología: Diseño: Estudio prospectivo, aleatorizado y multicéntrico en el que se comparan
pacientes con tumores de páncreas y periampulares intervenidos mediante duodenopancreatectomía
cefálica (DPC). El estudio será ciego para los patólogos y para los investigadores que determinan las
CTCs. Grupos de estudio: tras la randomización los enfermos serán asignados a uno de los dos
grupos de estudio en función de la técnica quirúrgica de realización de la DPC a la que se sometan:
Grupo de ?Técnica No-Touch? (NT) o Grupo de ?Abordaje inicial de AMS? (AMS). Variables
principales: Las variables principales consideradas son: 1.- Niveles de CTC (nº CTC/ml de sangre): se
harán 4 determinaciones en cada grupo; en el Grupo NT: basal (NT0), post-desconexión pancreática
de vena porta (NT1), postresección (NT2) y antes de cierre (NT3). En el Grupo AMS: basal (AMS0),
tras Kocher y disección de AMS (AMS1), postresección (AMS2) y antes de cierre (AMS3). 2.-
Supervivencia (meses) a 12 meses y 36 meses. 3.- Metástasis a distancia (%). 4.- Recidivas
locales (%). 5.- Tiempo libre de enfermedad (meses).
Las bacterias que colonizan el tracto gastrointestinal, conjunto conocido como microbiota, está implicada en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. La Artritis Idopática Juvenil (AIJ) es un término que engloba un grupo heterogéneo de artritis que tiene su comienzo en la infancia. Se han detectado fenómenos autoinmunes (células T autoreactivas y células B productoras de autoanticuerpos) tanto en las formas oligoarticulares como poliarticulares de la AIJ. Así, mientras que la respuesta inmune relacionada con las células T ha sido ampliamente estudiada, siguen existiendo múltiples incógnitas sobre la causa de la respuesta anómala de las células B y sobre como esta contribuye en la fisiopatología de la AIJ. La hipótesis de este estudio es que cambios en la microbiota en etapas tempranas de la vida causan una desregulación de la respuesta de células B que contribuye a la patogénesis de la AIJ. Un mayor conocimiento de las vías biológicas que controlan el funcionamiento de las células B y la autoinmunidad durante la infancia podría permitir identificar en un futuro nuevas dianas terapéuticas en relación a mucosas, microorganismos y respuesta de células B para la prevención y tratamiento de enfermedades sistémicas autoinmunes así como de la AIJ.
Existe una gran variabilidad en la evolución clínica y en la respuesta al tratamiento farmacológico en la enfermedad de Parkinson (EP). Sin
embargo, aún a día de hoy las decisiones terapéuticas no están optimizadas en base a las características genéticas y moleculares del paciente.
Tras una era en la que se han identificado multitud de factores, la mayoría de efectos moderados, relacionados con la EP, se avista en el
horizonte una medicina de precisión en la que tanto el diagnóstico como el tratamiento estarán basados en la integración de biomarcadores
provenientes de distintas fuentes de información biológica.
En el presente proyecto, planteamos investigar la relación y el potencial pronóstico de una serie de marcadores basados en neuroimagen,
genéticos, y moleculares, con respecto a la aparición de tres de las complicaciones con más impacto en la calidad de vidad de los pacientes
con EP: las discinesias inducidas por levodopa, el trastorno de control de impulsos, y el deterioro cognitivo. Entre otros, investigaremos el
rol de la imagen molecular del transportador de dopamina (SPECT con FP-CIT) y la resonancia magnética (RM) como biomarcadores de
neuroimagen, el ácido úrico, la bilirrubina, el colesterol y la determinación de microRNA como biomarcadores moleculares y una serie de
genes relevantes en la aparición y sintomatología de la EP tales como GBA, SNCA, MAPT, BDNF, HTR2A y DRD1-2-3. El objeto de este
proyecto es investigar si el uso combinado de estos biomarcadores ayuda a predecir, y por tanto prevenir, la aparición de estas
complicaciones en los pacientes de EP. También planteamos investigar el potencial diagnóstico de la RM de alta resolución y su integración
con marcadores genéticos y moleculares, y en particular los parámetros de difusión de la sustancia negra, reclutando sujetos de riesgo a
desarrollar EP en posible/probable fase prodrómica.
El Trasplante Hepático Ortotópico (TOH) está indicado en personas con enfermedad hepatobiliar progresiva e
irreversible, sin otras opciones terapéuticas, y cuando cumpla una serie de criterios de indicación. El TOH es uno
de los actos quirúrgicos de mayor complejidad y múltiples son las potenciales complicaciones entre las que se
encuentran las fistulas biliares con remarcable morbilidad y mortalidad que limitan el futuro del injerto hepático.
Estudios prospectivos y aleatorizados contemplan hasta un 20% la tasa de fístulas biliares tras el TOH. Se han
descrito distintos materiales que han servido de modelo de sellado para diferentes suturas intestinales, biliares,
pancreáticas o pulmonares. El uso de material de apoyo con el objetivo de incrementar el efecto sellante y
hemostático de la fibrina no ha proporcionado resultados clínicos satisfactorios. El proyecto plantea la aplicación
de un sellante biológico altamente biocompatible, con componentes capaces de sintetizar fibras de colágeno,
elastina y reticulina, junto con proteoglicanos y glicoproteínas de la matriz extracelular que permite la generación
de sustitutos tisulares que han sido previamente patentados en el Servicio Andaluz de Salud. Diversos estudios
previos han demostrado su efectividad en estudios experimentales y en pacientes afectos de úlceras corneales
refractarias a tratamiento convencional (ensayo clínico activo). El presente proyecto evaluará la seguridad y
efectividad de sellante biológico con componente celular fibroblástico en el THO.
El proyecto de investigación es propone caracterizar genotípicamente una colección de aislados clínicos con alto nivel
de resistencia a fosfomicina, mediante PCR y secuenciación de genes cromosómicos (murA, glpT, uhpT, cyaA, ptsI) o
de adquisición plasmídica (tipo fos), relacionados con resistencia a fosfomicina.
Además, elaborar una colección de mutantes sobre un fondo sensible a fosfomicina de E. coli y K. pneumoniae,
mediante la adición secuencial de las mutaciones encontradas en los aislados clínicos y correlación con los fenotipos
de resistencia en los aislados clínicos, para estudiar el papel de cada mutación en la resistencia a fosfomicina.
Por otro lado, estudiaremos las subpoblaciones con sensibilidad disminuida a fosfomicina mediante citometría de flujo y
RT-PCR, en aislados clínicos de E. coli sensibles a fosfomicina y con fenotipo de heterorresistencia.
Posteriormente, determinaremos la eficacia de distintos regímenes de fosfomicina frente a cepas de E. coli y K.
pneumoniae con distintos fenotipos de heterorresistencia, en modelos de infección de hollow-fiber y caracterizaremos la
evolución de los mutantes con resistencia incrementada durante los experimentos anteriores.
Finalmente, estudiaremos en un modelo dinámico de infección de hollow-fiber la actividad de distintos regímenes
humanizados y optimizados de fosfomicina en combinación con regímenes optimizados de meropenem frente a cepas
multirresistentes, así como la actividad de distintos regímenes humanizados y optimizados de fosfomicina en
combinación con regímenes optimizados de amikacina frente a cepas productoras de carbapenemasas.
La identificación de biomarcadores implicados en la transición desde esteatohepatitis a hepatocarcinoma (HCC) es
una necesidad no cubierta. La combinación de paneles de biomarcadores proporcionará información relevante y
personalizada, permitiendo la definición de nuevas dianas terapéuticas. El abordaje epigenético (miARNs y ARN
no codificante) no sólo permitirá identificar nuevas dianas terapéuticas, sino el desarrollo de nuevos fármacos
como sondas antisentido dirigidas al hepatocito (ej: RG-101, sonda antimiARN122 asociada a NGAL). Se
realizará un estudio experimental en 130 ratones que desarrollen HCC tras 52 semanas de dieta de alto contenido
calórico graso y fructosa, estimando una tasa de HCC del 40%. Después, se desarrollarán opciones terapéuticas
(sondas antisentido en caso de dianas epigenéticas sobre-expresadas) basadas en los hallazgos. Además, estudio de
casos y controles con 60 pacientes con diagnóstico histológico de esteatohepatitis y HCC, más 60 pacientes con
esteatohepatitis sin HCC, estratificados en 3 grupos según fibrosis (F0 vs. F1-F2 vs. F3-F4). Se determinará la
expresión en tejido hepático y en suero de biomarcadores inflamatorios (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18), citoquínicos
(TNF, TGFb, CCL2, CXCL10), epigenéticos (miARN122, 34a, 21, 200a/b; lncARN H19, TUC338), genéticos
(NALP3, GLUT4) y metagenómicos asociados al riesgo de cáncer en ambos estudios (experimental y clínico). Se
analizarán los datos conjuntamente para seleccionar paneles de biomarcadores que sean capaces de identificar
aquellos pacientes con esteatohepatitis que estén en riesgo de HCC y se definirán las dianas terapéuticas
Durante los últimos años nuestro grupo ha trabajado en la identificación del gen POGLUT1, responsable de la O-glicosilación de Notch,
como nuevo gen causal de distrofia muscular recesiva, demostrando la implicación de Notch en miogénesis y en la correcta glicosilación de
la proteina de matriz extracelular alfa-distroglicano (aDG). Además, recientemente se ha demostrado que la sobreexpresión de Jagged1, un
conocido regulador de Notch, en un modelo animal de distrofia muscular de Duchenne (DMD) logra rescatar el fenotipo muscular. Por
tanto, la modulacion de Notch se perfila como un potencial tratamiento en distrofias musculares. OBJETIVOS: 1. Generación y descripción
de un modelo de ratón knock-in portador de la mutación D233E en POGLUT1 descrita en pacientes; 2. Rescatar el fenotipo muscular en el
modelo murino generado; 3. Estudiar la vía Notch en pacientes DMD y establecer correlación con la gravedad del fenotipo; 4. Analizar la
glicosilación de aDG en pacientes DMD, y correlacionarla con la activación de Notch. MÉTODO: 1.1 Generar un modelo knock-in portador
de la mutacion D233E en POGLUT1 mediante técnología TALEN;1.2 Descripción del fenotipo funcional y molecular del knock-in; 1.3
Análisis cuantitativos y funcionales de células satélite aisladas del modelo knock-in; 2.1 Rescate de fenotipo en cultivo de mioblastos
mediante activadores de Notch y sobreexpresión lentiviral de NICD1; 2.2 Rescate del fenotipo en ratones knock-in mediante: 2.2.2
Tratamiento con activadores de Notch, 2.2.3 Administración de iPS humanas generadas de fibroblastos de pacientes y controles; 3.1
Reclutar pacientes portadores de mutaciones en el gen DMD de las Unidades Neuromusculares colaboradoras en el proyecto; 3.2 Identificar
portadores levemente afectados o asintomáticos y cuantificar nivel de activación de la vía Noth mediante expresión de reguladores y de
efectores downstream; 4. Analizar si existe hipoglicosilacion de aDG en músculo de pacientes con vía Notch desregulada (DMD, TRIM32)
El proyecto S32 tiene como objetivo desarrollar una infraestructura informática orientada a la normalización,
reutilización y análisis de la información de los pacientes de cáncer de pulmón para aplicarla en la definición y
validación de nuevos modelos terapéuticos asociados a las nuevas terapias diana y a las nuevas técnicas de
administración de radioterapia.
Este proyecto aplicará técnicas de minería de datos basadas en algoritmos de redes neuronales artificiales,
árboles de decisión, clasificadores Bayesianos y reglas de asociación sobre la información generada en la
aplicación de tratamientos de quimioterapia, moléculas diana y radioterapia durante los últimos 10 años. Estos
análisis permitirán identificar patrones terapéuticos individualizados que incorporen los resultados en salud del
tratamiento del histórico de pacientes, estableciendo una nueva base para la definición de un protocolo de
atención a pacientes de cáncer de pulmón en base a modelos predictivos de toxicidad y supervivencia.
El proyecto se basará en la infraestructura desarrollada en el proyecto S31 (PI13/01155) para implementar un
sistema de ayuda a la decisión que establezca recomendaciones personalizadas para la planificación de
tratamiento en pacientes con patología tumoral pulmonar. El proyecto evaluará la sensibilidad y especificidad de
los modelos terapéuticos propuestos mediante un estudio cuasiexperimental de 10 meses de duración que estima
evaluar 100 pacientes.
Objetivos: 1) evaluar el grado de cumplimentación del protocolo de Transfusión Masiva (PTM) y su relación con
los resultados obtenidos (clínicos y transfusionales), 2) identificar los aspectos del PTM que más problemas
presentan en cuanto a su cumplimentación, identificar las posibles causas y proponer acciones correctoras, 3)
evaluar los resultados de la implantación del PTM tras haber realizado una acción informacional/educacional para
su implantación efectiva en el centro, 4) evaluar la efectividad de los sistemas viscoelásticos de control de la
coagulación a la cabecera del paciente, en comparación con pruebas de laboratorio convencionales, 5) evaluar
los resultados obtenidos mediante la administración de hemo-componentes en ratios fijas en el tratamiento de la
hemorragia masiva y 6) evaluar el valor predictivo de HM y pronóstico de diversos parámetros clínicos y de
laboratorio.
Metodología: estudio quasi-experimental before-after (objetivos nº 1-3) y cohorte retrospectiva y prospectiva
(objetivos nº 4-6). La población de estudio serán todos los pacientes con criterio de HM atendidos durante el
periodo 2010-2019 (diez años). Los datos se recopilarán a partir de los diversos registros clínicos existentes en
los centros participantes y se registrarán en una base de datos centralizada online en el centro coordinador. Las
variables de resultado clínicas son la mortalidad al alta y a los 28 días, morbilidad (sepsis y distress respiratorio),
duración del ingreso hospitalario y en la UCI, tiempo de ventilación mecánica. Las variables transfusionales son el
número de concentrados de hematíes transfundidos.
 
 
 
 
Las enfermedades neurodegenerativas que incluyen la ESCLEROSIS MULTIPLE (EM), se caracterizan por un daño axonal progresivo
que sugieren mecanismos fisiopatológicos comunes.
La identificación y desarrollo de terapias neuroprotectoras es un reto esencial que tenemos que abordar ya que sabemos que ocurre daño
axonal desde el comienzo de los síntomas clínicos, momento en el cual la intervención tendría máximos beneficios para el paciente.
La etiología de la EM es desconocida. Sin embargo, la introducción de estudios de asociación de genoma completo (del ingles: Genomewide
association studies -GWAS), con microarrays de variantes, cada vez con mayor densidad, aplicado a estudios caso-control o
familias, ha ayudado a la identificación de las bases genéticas que subyacen en la predisposición a EM. Tenemos ahora la oportunidad de
aplicar estas técnicas al estudio de la patofisiología y neurodegeneración.
Sin embargo, la EM es una enfermedad altanente heterogénea. Esto lo refleja la complejidad de la patología de la EM, con características
que pueden tener diferentes causas genéticas, complicando la identificación de biomarcadores.
Para abordar este problema, realizaremos dos GWAS dentro de un consorcio internacional (Australia, República Checa, EEUU y España)
de investigadores clínicos y básicos, y en conjunción con distintos grupos de investigación básica en España (IPBLN-CSIC). El GWAS1,
actualmente en progreso, compara EM benigna frente a severa; y GWAS2 abordará específicamente la atrofia cerebral, para identificar
loci asociados con disminución del volumen cerebral en pacientes de EM. Además, realizaremos arrays de antígenos seleccionados para
aplicarse al descubrimiento de posibles autoantígenos como biomarcadores.
Este consorcio internacional es parte de la MSBase, una base de datos clínicos internacional, con información longitudinal y prospectiva
de EM. Recoge información sobre los resultados clínicos, patología, tratamiento, respuesta al tratamiento, y datos de neuroimagen para el
estudio de la atrofia cerebral. Esto nos permitirá estratificar adecuadamente los grupos de pacientes de EM, obtenidos en distintos centros
y países, y superar, en buena medida, el problema de la heterogeneidad de la enfermedad, garantizando las mejores posibilidades del
éxito del proyecto. Todos estos datos serán transferidos al subproyecto 1 para la identificación de variantes y genes causales y de los
mecanismos patogénicos. A su vez, estos datos serán esenciales para la obtención de biomarcadores funcionales y su validación en
pacientes de EM a realizar por el grupo clínico del subproyecto 2.
 
 
 
 
 
El objetivo principal del presente proyecto es completar la transición a fase de desarrollo clínico en humanos (Fase I en voluntarios sanos) de la primera vacuna universal contra infecciones producidas por la bacteria Acinetobacter baumannii resistente a antibióticos (vacuna VXD-001).
La vacuna VXD-001 ha superado las fases de selección del candidato y preclínica temprana, demostrando ser un producto único, con capacidad de protección universal contra cepas de distintos clones internacionales de Acinetobacter baumannii, incluyendo aislados clínicos multirresistentes a antibióticos.
Distintos laboratorios farmacéuticos multinacionales de entre los 10 primeros en volumen de ventas han mostrado interés en incorporar este producto a su cartera de productos en desarrollo si completa con éxito la Fase Clínica I en humanos (voluntarios sanos). Por tanto, para completar la transferencia real de conocimiento y el negocio asociado y obligado, es necesario llegar a esta fase.
El producto ha sido desarrollado hasta la fecha por Vaxdyn (Sevilla). Para alcanzar el hito comercial, esto es, llegar a la Fase I, que se realizaría en condiciones ventajosas en la Unidad de Fase I del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla, es necesario terminar la fase de investigación preclínica, incluyendo preclínica regulatoria, de manera que se hayan completado todas las premisas obligadas para pedir el permiso de producto en investigación clínica (PEI). Este es el objetivo final de este proyecto. Para alcanzarlo, Vaxdyn se ha rodeado de socios con demostrada capacidad de completar las actividades requeridas:
? Laboratorios Reig-Jofré (Barcelona), gran empresa de desarrollo de fármacos que se encargará de las obligadas fases de formulación final de la vacuna.
? Draconis Pharma (Barcelona), empresa especializada en servicios de caracterización de la respuesta inmune, que la vacuna debe demostrar en fase preclínica para facilitar el posterior diseño de las fases clínicas y de este modo atraer a los clientes (laboratorios farmacéuticos).
? Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) y Hospital Universitario Virgen del Rocío (HUVR), gestionados por la Fundación Pública Andaluza para la Investigación en Salud de Sevilla (FISEVI). Institución generadora del conocimiento que está transfiriendo Vaxdyn y propietaria de los modelos animales validados para los ensayos preclínicos de la vacuna.
? Centro tecnológico Leitat (Barcelona), especialista en desarrollo de biosensores y que pondrá a punto la forma de evaluar la respuesta inmune en pacientes humanos para las posteriores fases de investigación clínica. En el desarrollo de una vacuna, ya que no se puede infectar a los pacientes en Fase II, es vital tener una herramienta fina para demostrar eficacia.
Como se describirá en la presente memoria, estamos ante un producto farmacéutico que cumple con todas las premisas para convertirse en la primera vacuna contra las infecciones por Acinetobacter baumannii. VXD-001 es un producto innovador que no tiene alternativa mejorable, cuenta con una limpia protección de la propiedad intelectual y con interés confirmado de varias multinacionales. El producto ha atraído inversores que ganarán en confianza con la estructura de colaboraciones forjada para este proyecto, ya que asegura alcanzar los hitos técnicos para la transición a fase clínica en humanos, que es la condición para la licencia del producto y el retorno de la inversión
 
El objetivo principal de eFRAILE es el desarrollo y evaluación de servicios TI para la facilitar la
interacción entre diferentes actores que intervienen en el proceso asistencial de la gestión y
seguimiento de los pacientes crónicos complejos pluripatológicos (PCCP).
Se trata de adecuar la tecnología al proceso de atención actual y al conjunto de actividades
encaminadas a garantizar una asistencia sanitaria integral coordinando a los profesionales de
distintos centros y servicios y a los propios pacientes involucrados más sus cuidadores.
Como objetivos específicos, eFRAILE pretende:
1) Mejorar las habilidades de autogestión y potenciar la educación y la adherencia al
tratamiento, dejando un espacio de ?negociación? médico-paciente,
2) Obtener una mayor sensibilidad diagnóstica, mejorar la selección del tratamiento, aumentar
la capacidad de predicción y mejorar los resultados objetivos de la atención del paciente.
3) Desarrollar mejoras en la evidencia y el conocimiento clínico con el fin de proporcionar
recomendaciones en el marco de un modelo de atención integrada flexible y adaptable a los
recursos y a las guías clínicas disponibles en cada ámbito y que permitan el soporte a la
autogestión de la enfermedad.
4) Incorporar elementos de innovación para medir resultados comparativos de calidad de la
información recibida y la robustez de los datos obtenidos con la incorporación de sistemas de
domótica domiciliaria y dispositivos inalámbricos de registro automático de biomedidas.
5) Facilitar la accesibilidad de los pacientes a los planes de autocuidados mediante
herramientas de uso universal en la actualidad -teléfonos móviles Smartphone, tabletas y/o
ordenadores personales-;
6) Proporcionar herramientas de tele-monitorización de los pacientes, tanto para mejorar la
gestión, como para optimizar las intervenciones terapéuticas, incluyendo alertas semafóricas
remotas , asís como herramientas colaborativas entre profesionales de distintos entornos
asistenciales
7) Implementar un escenario tecnológico interoperable y escalable, basado en estándares, que
permita su posterior expansión interregional e internacional.
La condición de PCCP se establece para aquellos que sufren enfermedades crónicas incluidas en dos
o más categorías clínicas1. Se ha establecido como objetivo el diseño del marco de fragilidad en
pacientes pluripatológicos inmersos en las 5 entidades nosológicas principales y sus
correspondientes comorbilidades más prevalentes.
el objetivo global de IDE4ICDS es la definición, diseño, implementación y validación de una metodología de trabajo (basada en el paradigma dirigido por modelos o paradigma MDE) que dé soporte al ciclo de vida completo y colaborativo de guías clínicas, procesos, conjuntos de información y reglas, bajo un enfoque de arquitectura orientada a servicios (SOA, Service-Oriented Architecture).
Los objetivos del proyecto IDE4ICDS como plataforma, pasan por la modelización, ejecución, interoperabilidad y monitorización de modelos de procesos clínicos de forma integrada con la definición, mantenimiento y extensión colaborativa de modelos de guías clínicas. Todo ello además debe estar enmarcado dentro de un entorno ágil de interoperabilidad ? basada en una arquitectura de servicios SOA («Service Oriented Architecture») ? que permita la comunicación y el trasvase de información normalizada entre sistemas de información de organizaciones sanitarias.
El reto tecnológico de la plataforma IDE4ICDS se centra en la materialización de la descripción anterior, con el propósito final de mejorar el cuidado del paciente, facilitar el trabajo a los profesionales sanitarios y reducir costes, a través de la automatización de la gestión
Las enfermedades neurodegenerativas que incluyen la ESCLEROSIS MULTIPLE (EM), se caracterizan por un daño axonal progresivo
que sugieren mecanismos fisiopatológicos comunes.
La identificación y desarrollo de terapias neuroprotectoras es un reto esencial que tenemos que abordar ya que sabemos que ocurre daño
axonal desde el comienzo de los síntomas clínicos, momento en el cual la intervención tendría máximos beneficios para el paciente.
La etiología de la EM es desconocida. Sin embargo, la introducción de estudios de asociación de genoma completo (del ingles: Genomewide
association studies -GWAS), con microarrays de variantes, cada vez con mayor densidad, aplicado a estudios caso-control o
familias, ha ayudado a la identificación de las bases genéticas que subyacen en la predisposición a EM. Tenemos ahora la oportunidad de
aplicar estas técnicas al estudio de la patofisiología y neurodegeneración.
Sin embargo, la EM es una enfermedad altanente heterogénea. Esto lo refleja la complejidad de la patología de la EM, con características
que pueden tener diferentes causas genéticas, complicando la identificación de biomarcadores.
Para abordar este problema, realizaremos dos GWAS dentro de un consorcio internacional (Australia, República Checa, EEUU y España)
de investigadores clínicos y básicos, y en conjunción con distintos grupos de investigación básica en España (IPBLN-CSIC). El GWAS1,
actualmente en progreso, compara EM benigna frente a severa; y GWAS2 abordará específicamente la atrofia cerebral, para identificar
loci asociados con disminución del volumen cerebral en pacientes de EM. Además, realizaremos arrays de antígenos seleccionados para
aplicarse al descubrimiento de posibles autoantígenos como biomarcadores.
Este consorcio internacional es parte de la MSBase, una base de datos clínicos internacional, con información longitudinal y prospectiva
de EM. Recoge información sobre los resultados clínicos, patología, tratamiento, respuesta al tratamiento, y datos de neuroimagen para el
estudio de la atrofia cerebral. Esto nos permitirá estratificar adecuadamente los grupos de pacientes de EM, obtenidos en distintos centros
y países, y superar, en buena medida, el problema de la heterogeneidad de la enfermedad, garantizando las mejores posibilidades del
éxito del proyecto. Todos estos datos serán transferidos al subproyecto 1 para la identificación de variantes y genes causales y de los
mecanismos patogénicos. A su vez, estos datos serán esenciales para la obtención de biomarcadores funcionales y su validación en
pacientes de EM a realizar por el grupo clínico del subproyecto 2.